自体富血小板血浆治疗糖尿病慢性皮肤溃疡疗效的Meta分析

李婷 孟涛 刘斌焰 邢雁霞 王佳 刘斌钰

(山西大同大学医学院，山西 大同 037009)

目前我国成年人糖尿病患病率在11%左右，推算糖尿病患者人数达1.14亿，糖尿病引发的多种健康问题会严重影响人们的生存质量和期望寿命〔1〕。在全球范围内，糖尿病患者的慢性皮肤溃疡(CSU)的修复问题依然是临床上的常见难题，并且对患者及其家庭造成严重的经济负担。由于感染、外伤、循环障碍、代谢异常等危险因素导致出现真皮或皮下组织的局限性缺损，长时间不愈合引起皮肤溃疡，由于溃疡局部皮肤常常伴有末梢神经病变和供血障碍，因此导致溃疡创面经久不愈〔2〕，当皮肤溃疡创面2 w以上未愈合称为CSU〔2，3〕；当创面愈合时间超过4 w且无明显愈合倾向〔4〕，最终会引起慢性难愈性皮肤溃疡。糖尿病CSU多发生于平均年龄段为50岁以上的中老年人〔5〕，好发部位依次为下肢、骶尾部及其他部位〔6〕。其中，糖尿病足溃疡是引起患者截肢致残、死亡和生活能力丧失的重要原因〔7〕。

目前，治疗糖尿病CSU常使用非手术疗法，包括中医治疗、物理治疗、细胞因子治疗等，但国内外关于糖尿病CSU的临床研究的文献报道疗效不均〔8〕。自体富血小板血浆(PRP)或富血小板凝胶(APG)是一种新兴的治疗技术，已广泛应用于多个研究领域，尤其是促进创面修复方面是安全有效的〔9〕。PRP内富含高浓度血小板、白细胞和纤维蛋白等，通过一系列生物学作用调控创面组织内生长因子的施放及细胞的增殖与迁移，具有改善慢性伤口愈合的潜力，可促进创面多种组织的再生修复〔10〕。本研究通过对临床应用的PRP或APG治疗糖尿病CSU的随机对照试验结果进行Meta分析，以期为临床实践提供循证医学证据，以科学、严谨的方法学指导开展临床研究，推动临床医学的发展。

1 资料和方法

1.1文献检索策略 根据PICOS原则，从研究对象(population)、干预措施(intervention)、对照措施(comparison)、结局指标(outcome)、研究设计(study design)方面选择主题词及广泛的自由词，分别检索三大中文数据库包括中国知网(CNKI)、万方数据库(Wanfang database)、中国生物医学文献数据库(CBM)及三大英文数据库包括PubMed、EMbase及Cochrane Library。检索时间均为建库起到2018-12-31；不限定语种。同时，采用手工检索方式对已经纳入的研究和相关系统评价的参考文献进行筛选，以补充获取相关文献。中文检索词“糖尿病、代谢病、皮肤溃疡、皮肤疾病、*溃疡、创面愈合、褥疮、压疮、糖尿病足、足疾病、富血小板血浆、富血小板*、血浆、血小板”等；英文检索词“Diabetes mellitus，Diabet*，Skin ulcer，Skin ulcer*，Skin diseases，Ulcer*，Platelet-rich plasma，Plasma，Platelet-rich*，Randomized controlled trial，randomized，placebo”等。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：①研究对象：糖尿病CSU患者，无论病情轻重，不限定溃疡部位；皮肤溃疡时间超过2 w；②干预措施：治疗组接受PRP、APG、富血小板纤维蛋白治疗；对照组接受常规治疗措施(包括清创、引流、减压、敷料覆盖等)、空白对照或安慰剂治疗；③研究类型：研究设计类型为随机对照试验；④结局指标：主要结局指标包括皮肤溃疡总有效率、愈合率；次要结局指标包括溃疡愈合时间、住院时间、住院费用。排除标准：①同一研究或重复发表的文献；②文献数据不全、无法提取或转换数据；③联合使用两种或两种以上治疗措施的文献；④动物试验、综述、病例报告、个案分析、会议摘要及与本研究无关的文献。

1.3文献筛选与资料提取 为保证数据完整性和可靠性，提高数据提取的效率，减少主观因素的影响，分别由两名不同专业的评价者独立完成研究的纳入与排除、文献质量评价及设计数据提取表，并采用盲法提取。数据提取表包含研究者、发表年份、发表期刊、研究数据的获取年份、总样本量、治疗组和对照组的样本量、患者平均年龄、糖尿病病程、溃疡发生部位、研究设计类型、随访时间及主要结局指标。

1.4纳入研究的偏倚评价 本研究利用Cochrane风险偏倚评估工具进行纳入文献的质量评价〔11〕。针对每一项研究结果，该评价工具主要从6个方面7项条目，做出“高度偏倚”、“不清楚”、“低度偏倚”的判断〔12〕，评估每一篇纳入文献的偏倚风险。

1.5统计学分析 采用文献管理软件EndNote筛选文献。采用Cochrane协作网提供的系统评价专用软件RevMan5.3。通过卡方检验判断多个同类研究间有无异质性，I2判断异质性的程度大小。若P>0.10，认为多个同类研究结果具有同质性，采用固定效应模型计算合并统计量；若P≤0.10，认为多个同类研究结果具有异质性，采用随机效应模型计算合并统计量，并用敏感性分析、亚组分析等方法分析导致异质性的原因；若I2≤50%，认为异质性可以接受。描述多个同类研究合并结果时，若分析指标为二分类变量，采用相对危险度RR及其95%可信区间(95%CI)为合并统计量；若分析指标为连续性变量，采用均数差MD及其95%CI为合并统计量。采用Z检验判断多个同类研究结果的合并统计量是否具有统计学意义，若P≤0.05，认为多个同类研究结果的合并统计量具有统计学意义；若P>0.05，则认为无统计学意义。Meta分析结果发表偏倚的判断采用漏斗图。Meta分析检验水准设为α=0.05。

2 结 果

2.1检索结果分析 按照检索策略初步检索到相关文献1 249篇，利用文献管理软件EndNote剔除不符合纳入排除标准的文献，最终纳入13篇文献进行定性定量分析〔13～25〕。

2.2纳入研究的基本特征和文献质量评价 纳入13篇文献中，英文2篇，中文11篇，其中中文核心期刊5篇。调查对象均为糖尿病CSU，合计样本量为1 011例(实验组507例，对照组504例)。其中，糖尿病足863例，压力性溃疡90例，小腿溃疡34例、其他部位溃疡24例。按照文献发表时间顺序排序，纳入13篇文献的基本特征见表1。纳入研究的Cochrane偏倚风险评价结果见图1、图2。

表1 纳入研究的基本特征

图1 纳入研究的Cochrane偏倚风险百分图

图2 纳入研究的Cochrane偏倚风险总结图

2.3Meta分析结果

2.3.1治疗前皮肤溃疡面积 有4篇文献对治疗前皮肤溃疡面积进行了统计分析〔13,17,24,25〕，共计329例患者。异质性检验结果显示，各研究组间不存在异质性(I2=0%，P=0.74)，故采用固定效应模型分析。分析结果显示，MD值为0.48，95%CI(-0.46～1.41)，PRP治疗组和对照组患者治疗前皮肤溃疡面积差异无统计学意义(Z=0.99，P=0.32)，本研究治疗组和对照组具有可比性，见图3。

图3 PRP治疗组和对照组糖尿病慢性皮肤溃疡患者治疗前溃疡面积Meta分析森林图

2.3.2总有效率 共纳入11篇文献对治疗糖尿病CSU的总有效率进行分析〔14～21,23～25〕，共计915例患者。异质性检验结果显示，各研究组间存在异质性(I2=48%，P=0.04)，故采用随机效应模型进行合并分析。分析结果显示，PRP治疗组和对照组对糖尿病CSU愈合的总有效率差异具有统计学意义(Z=5.65，P<0.001)。PRP治疗组皮肤溃疡愈合的总有效率为95.00%，对照组的总有效率为73.85%，RR值为1.25，95%CI为(1.16～1.35)，PRP治疗糖尿病CSU的总有效率高于常规治疗方法，见图4。

图4 PRP治疗组和对照组治疗糖尿病CSU的总有效率Meta分析森林图

2.3.3愈合率 共13篇文献纳入了糖尿病慢性皮肤溃疡愈合率的Meta分析〔13～25〕，共计1 011例患者。异质性检验结果显示，各研究组间存在异质性(I2=52%，P=0.02)，故采用随机效应模型分析。分析结果显示，PRP治疗组和对照组的愈合率差异具有统计学意义(Z=5.79，P<0.001)。PRP治疗组皮肤溃疡的愈合率为67.06%，对照组的愈合率为40.28%，RR值为1.68，95%CI(1.41～2.00)，PRP完全治愈糖尿病CSU的愈合率高于常规治疗方法，见图5。

图5 PRP治疗组和对照组治疗糖尿病CSU的愈合率Meta分析森林图

2.3.4愈合时间 有8篇文献分析了PRP治疗方法和常规方法对皮肤溃疡愈合时间的影响〔13,14,17～19,21,23,25〕，共计539例患者。异质性检验结果显示，各研究组间存在异质性(I2=42%，P=0.10)，故采用随机效应模型分析。分析结果显示，MD值为-9.66，95%CI为(-11.95～-7.38)，PRP治疗组糖尿病CSU的愈合时间优于常规方法，两组间比较差异具有统计学意义(Z=8.29，P<0.001)，见图6。

图6 PRP治疗组和对照组治疗糖尿病CSU的愈合时间Meta分析森林图

2.3.5住院时间 有2篇文献对治疗皮肤溃疡的住院时间进行了统计分析〔21,25〕，共计121例患者。异质性检验结果显示，两个研究间存在异质性(I2=62%，P=0.10)，故采用随机效应模型分析。分析结果显示，MD值为-12.67，95%CI为(-21.77～-3.58)，PRP治疗组在治疗皮肤溃疡住院时间上短于对照组，两组间比较差异具有统计学意义(Z=2.73，P=0.006)，见图7。

图7 PRP治疗组和对照组治疗糖尿病CSU的住院时间Meta分析森林图

2.3.6住院费用 治疗溃疡的住院费用方面，共纳入2篇文献进行统计分析〔18,21〕，共计103例患者。异质性检验结果显示，两个研究间存在很大异质性(I2=85%，P=0.01)，故采用随机效应模型分析。分析结果显示，MD值为-7.08，95%CI为(-11.72～-2.43)，在皮肤溃疡住院费用方面PRP治疗方法所需费用低于常规治疗方法，两组间比较差异具有统计学意义(Z=2.99，P=0.003)，见图8。

图8 PRP治疗组和对照组治疗糖尿病CSU的住院费用Meta分析森林图

2.4发表偏倚分析 本研究以糖尿病CSU愈合率为观察指标，对13项研究进行发表偏倚分析，各研究基本对称分布于漏斗图的上部，表示所纳入的13项研究不存在明显的发表偏倚(见图9)。

图9 纳入13项研究的漏斗图

3 讨 论

3.1PRP对治疗CSU的影响 糖尿病患者若出现CSU，在多种危险因素的作用下，创面难以愈合最终易形成慢性难愈性皮肤溃疡〔26〕，如糖尿病足部溃疡、小腿溃疡、臀部压疮等，传统治疗方法效果不理想，对糖尿病患者和临床医生来说是一个严重的临床问题。CSU会导致感染、疼痛和长时间的住院治疗。这导致病人生活质量差，医疗费用高。溃疡引起的并发症也是死亡率和致残率增高的常见原因。PRP是一种含有纤维蛋白和高浓度生长因子的治疗方法〔27,28〕，它含有高水平的血小板和完整的凝血和生长因子〔29〕，具有改善慢性伤口愈合的潜力，增加局部血运，能有效治疗慢性皮肤和软组织溃疡〔30,31〕。有科学证据表明PRP治疗糖尿病CSU疗效良好〔32〕。

本研究结果显示，应用PRP治疗糖尿病患者CSU优于常规治疗方法，可显著提高患者皮肤溃疡的愈合率和总有效率，缩短溃疡的愈合时间，减少患者的住院时间及住院费用，因此可有效地降低慢性皮肤溃疡带来的健康风险及经济负担。

本研究Meta分析证明利用PRP治疗糖尿病患者CSU有明显疗效。与相关文献报道的临床试验结果相同〔33，34〕。王燕等〔33〕的临床随机对照研究结果显示，PRP治疗组皮肤溃疡愈合率为95.7%，总有效率为100%，对照组皮肤溃疡愈合率为56.5%，总有效率为73.9%，PRP治疗糖尿病CSU的愈合率、总有效率及溃疡愈合时间均优于常规治疗法。赵月强等〔35〕研究49例慢性难愈性创面患者结果显示PRP能明显缩短住院时间，减少医疗费用。李有佳等〔36〕以60例糖尿病足溃疡患者为研究对象，结果显示PRP能缩短溃疡愈合时间、住院时间并且减少住院费用。近期一项Meta分析〔37〕的结论也表示PRP在糖尿病足溃疡治疗方面是安全有效的，溃疡的愈合率和总有效率高于对照组，愈合时间、住院时间、住院费用均低于对照组。

3.2本研究的局限性 本研究仍存在一些不足：①由于评价PRP治疗糖尿病CSU的随机对照试验，研究选用的纳入排除标准、疗效判定标准及难愈性伤口的诊断标准都不统一，在进行Meta分析时可能会带来一定的异质性。②目前关于PRP治疗糖尿病足溃疡的文献报道较多，而关于糖尿病下肢溃疡、臀部压力性溃疡及其他部位皮肤溃疡的文献报道较少，所以本研究纳入的文献中，糖尿病皮肤溃疡部位主要为足部溃疡，其他部位病例较少，可能对本次Meta分析结果会产生一定影响。③PRP治疗糖尿病患者CSU的临床研究中，关于住院时间、住院费用的研究较少，并且各研究描述数据时，采用均数±标准差、中位数和四分位数间距或最小值和最大值进行描述，在分析过程中进行数据转换或者不能转换而放弃纳入分析，导致纳入的研究较少、样本含量少，并且数据变异程度较大，因此关于住院时间、住院费用的分析结果应谨慎看待。④本研究未能对皮肤溃疡的发病时间进行分析，主要是由于相关研究文献报道较少，未来仍需要大量的高质量的临床试验提供更多的更可靠的循证证据。通过本研究为临床进一步明确PRP治疗糖尿病CSU的有效性和安全性提供了有效依据。今后应严格按照文献质量评价标准设计随机对照试验，开展高质量临床实验研究，减少偏倚，旨在以高质量、稳定、可靠的研究结果指导临床实践，减少患者病痛，降低医疗费用负担，造福更多患者。