光学工程与脑科学的交叉融合教学——以“神经光子学”课程为例

孔令杰

(清华大学精密仪器系，北京 100084)

脑科学被称为人类理解自然界现象和人类本身的“终极疆域”[1]。时至今日，我们对于“两耳之间重三磅的物质”仍知之甚少。为此，近年来世界各国纷纷推出了各自的“脑计划”，将“脑科学”作为战略发展方向。开展脑科学研究，不仅关乎人类的健康和福祉，也关乎未来的生产力，有望深刻地影响、改变社会，具有重大的社会意义与经济意义。

纵观脑科学史，脑科学的发展离不开技术的进步[2]。在“脑计划”的推动下，“神经光子学”应运而生，并得到迅速发展，成为一门新兴的前沿交叉学科。然而，目前国际上鲜有相关专著或课程系统地介绍该新兴学科，难以满足培养兼具脑科学与仪器科学与技术等跨学科复合型人才的迫切需求[3,4]。本课程负责人对这一高速发展的交叉学科进行了归纳、梳理，自2018年始在清华大学开设了研究生专业课“神经光子学”，向相关专业的研究生介绍“神经光子学”的生物背景知识、相关研究技术，并探讨未来发展方向。本文将以此为例，介绍光学工程与脑科学的交叉融合教学探索及教学改革措施。

1 当前脑科学的研究热潮

近年来，世界各国掀起了“脑科学热”，积极推进脑科学研究[1]。例如，美国于2013年推出了BRAIN initiative (Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies，通过推动创新型神经技术开展脑科学研究)计划，顾名思义，其创新路径、策略显而易见；欧盟于2013年推出了Human Brain Project (“人类脑计划”)，其目标是开发信息和通信技术平台，致力于神经信息学、大脑模拟、高性能计算、医学信息学、神经形态的计算和神经机器人研究；日本于2014年发起了Brain/MINDS (Brain Mapping by Integrated Neurotechnologies for Disease Studies) 计划，旨在通过融合灵长类模式动物(狨猴)多种神经技术的研究，弥补曾经利用啮齿类动物研究人类神经生理机制的缺陷，并且建立狨猴脑发育以及疾病发生的动物模型。我国在“十三五”之初也提出了中国“脑计划”的设想，拟从“认识脑”“保护脑”“模拟脑”三个方面开展脑科学研究，逐步形成以“脑认知功能的解析和技术平台”为一体、以“认知障碍相关重大脑疾病诊治”和“类脑计算与脑机智能技术”为两翼的“一体两翼”研究布局[1]。其中，技术平台的开发也被列为其重要内容。

2 脑科学的发展离不开仪器科学技术的进步

美国脑计划的名称：BRAIN initiative(通过推动创新型神经技术开展脑科学研究)，直接、清晰地指出其发展路线。事实上，选择这一发展道路是不无道理的。纵观历史，脑科学的发展离不开技术的进步[2]。19世纪末，圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔(Santiago Ramon y Cajal)利用光学显微镜观察采用Golgi染色法标记的神经组织，提出了神经元学说，获得了1906年诺贝尔生理或医学奖，被誉为“现代神经生物学之父”。随后，技术的进步同样极大地推动了神经科学的发展。例如，1979年考迈克(Cormack)与亨斯菲尔德(Hounsfield)因发展了计算机断层成像(CT)技术并用于疾病诊治而获得诺贝尔生理或医学奖；1991年内尔(Neher)与萨克曼(Sakmann)因发展了膜片钳技术进行神经电生理测量而获得诺贝尔生理或医学奖；2003年保罗·劳特布尔(Lauterbur)与彼得·曼斯菲尔德(Mansfield)因发展了磁共振成像技术用于疾病诊治而获得诺贝尔生理或医学奖。

基于光学技术的低侵入性、高灵敏度和可在体长期观测等优点，光学仪器已被广泛应用于脑科学研究。例如，2015年温弗里德·登克(Winfried Denk)等人因发展了双光子荧光显微技术并应用于神经科学研究而获得了“大脑奖”(The Brain Prize)。

3 “神经光子学”课程建设

“神经光子学”即采用光学技术手段开展神经科学研究，在当前脑科学研究热潮的背景下应运而生，成为一门新兴的前沿交叉学科[2]。如图1所示，其主要内容包括脑科学研究中的光学测量与调控技术，即采用光学技术对神经组织进行“读”(神经结构及功能成像)与“写”(神经活动调控)。

图1 脑科学中的光学测量(“读”)与调控(“写”)

相对于电生理技术，光学技术具有侵入性低、空间分辨率高、特异性高等优势，近年来在神经科学研究中得到广泛应用。采用神经光子学技术并结合荧光蛋白工程，不仅可以探讨神经元的远程投射、神经可塑性等重大问题，还可以研究活体动物中动态神经网络活动，为揭示大脑的工作机制、启发人工智能的发展提供了有力工具。此外，随着光遗传学(Optogenetics)、光解笼等技术的发展，具有特异性、单神经元分辨率的神经调控成为可能，极大地促进了神经环路的解析研究。在病理条件下，神经光子学技术还可应用于脑疾病的诊治等。

本课题组对这一前沿交叉学科进行了归纳、梳理，自2018年始开设了研究生专业课“神经光子学”(32学时，先修课程：大学物理)。首先该课程以脑科学研究的意义、方法为起点，介绍神经光子学研究不可替代的优势；随后，结合神经生物学基础知识，介绍光在神经组织中传播的规律；然后，分别从线性光学与非线性光学两个方面介绍神经结构成像技术与神经功能成像技术；此外，还介绍神经活动的光学调控技术——光遗传学技术等；最后，讨论神经光子学的当前研究热点及未来发展方向。课程大纲如表1所示。

表1 “神经光子学”课程大纲

续表

本课程的主线是光在神经组织中传输时，可分别作为信息载体和能量载体实现神经成像与调控。如图2所示，当光入射到神经组织时，将发生反射与折射；进入神经组织的光将经历吸收与散射(包含弹性散射与非弹性散射)；当神经组织中存在荧光物质时，将激发出荧光；当以脉冲光照射生物组织时，由于组织吸收引起的周期性热膨胀将转化为超声波；等等。上述过程中，当光作为信息载体时，可反映生物组织的空间分布信息。例如，普通明场显微根据光在生物组织中的吸收差异实现成像；相衬显微根据光在生物组织中传输的光程差(相位差)实现成像；偏振显微及差分干涉显微根据光在生物组织中传输的偏振变化实现成像；暗场显微通过仅接收前向散射光实现成像；光学相干层析根据背向散射光与参考光的相干性实现层析成像；荧光显微(包含宽场荧光显微、激光扫描共聚焦显微、光片显微、光场显微、多光子荧光显微等)利用荧光信号的空间分布实现成像；光声显微通过探测光致热效应产生的超声波实现成像；为了克服生物组织的吸收、散射，人们发展了非线性显微成像，其中基于某些非线性光学效应可实现深层组织的免标记成像(如谐波产生成像及相关拉曼显微成像)等。当光作为能量的载体时，可用于激活光敏蛋白，实现神经活动调控。

图2 光在神经组织中传输时所经历的物理过程及各种光学效应对应的显微技术

具体地，第一章简要介绍脑科学研究的意义、历史、现状、研究方法和本课程内容概要；第二章主要介绍神经生物学及其组织光学、荧光标记技术及常见的模式动物；第三章涵盖了相衬显微、暗场显微、偏振显微、差分干涉显微、光学相干层析显微、宽场荧光显微、激光扫描共聚焦显微、光片显微、光场显微、光声显微及其在神经科学的应用；第四章包括多光子荧光显微、谐波产生显微、相干拉曼显微及其在神经科学的应用；第五章以光遗传学、光解笼技术为主介绍了神经调控的原理、方法及其应用，并指出部分前述成像方法可用于神经网络活动的调控，尤其是在单神经元分辨率水平上进行神经调控；第六章就提升成像技术的空间分辨率、深度、速度、尺度等研究热点进行介绍；第七章讨论了神经光子学的未来发展方向。本课程的亮点之一是知识新颖度高，除了介绍荣获诺贝尔奖或大脑奖等的前沿技术外，还为同学们介绍本领域(包含清华大学相关课题组)的最新进展(表1)。在实际教学中，注重强调各种技术背后的基本物理概念，通过讨论各种技术的优缺点及发展趋势，培养同学们的创新能力。

4 教学改革措施及成效

在“清华大学研究生教育教学改革项目”的支持下，为将“神经光子学”课程建设成为课程特色鲜明、知识持续更新、教学设计科学、内容挑战度高、学生获得感强的“硬课”，本课程采取了以下教学改革措施。

4.1 讲好科学故事，推进研究生专业课思政教学

为了贯彻落实新时代课程思政和知识传授相融合的政策要求[5]和清华大学“三位一体”(价值塑造、能力培养和知识传授)的教育理念，本课程以讲好“科学故事”为切入点，通过课堂讲授与讨论，实现了知识传授与价值引领相结合。具体地，在介绍相关科学技术时，将科学家和科学史与思政教学相结合，讲好“科学研究”的精神、方法与追求，积极探索与实践“课程思政”。例如，通过介绍1906年诺贝尔生理或医学奖得主高尔基和卡哈尔的学术争论，向同学们阐述科学研究中正确规律的揭示需要经得起实验的验证、历史的考验，为同学们树立正确的科研价值观提供了启发；通过介绍泽尼克在1953年诺贝尔物理学奖颁奖大会的演讲，向同学们介绍泽尼克所反思的“科研创新方法”，为同学们提高创新能力提供参考。

4.2 “课间我来讲”，增强学习兴趣

鉴于本课程的主要内容侧重于介绍神经科学研究中的光学技术，对于生物学基础较差的同学，如何弥补知识欠缺、增强学习兴趣？在本次教学改革中，提出了“课间我来讲”的方式。通过充分利用课间休息时间，由同学们自主选题，轮流报告，使得同学们开阔了视野，在激辩中增长了见识，了解了当前神经科学发展的最新前沿。

4.3 利用微信群及“雨课堂”，及时反馈调整

在学期初建立了微信群，通过多次问卷调查，收集同学们对于部分课程内容的反馈，及时获得第一手资料。此外，利用多媒体教学软件“雨课堂”进行课堂测验[6]，实时了解同学们的知识掌握程度，并由此作出相应的反馈，及时地调整课程讲授进度。

4.4 创造“上机实践”机会，增强学生“获得感”

“纸上得来终觉浅，绝知此事要躬行”。在以往教学中发现，同学们对于课堂讲授知识的理解有些肤浅，尚未做到融会贯通。为此，在本次教学改革项目的资助下，本课程充分利用现有条件增设了部分课外“上机实践”，让同学们有机会实地参观、使用神经科学研究的先进仪器。同学们都表现出了强烈的热情，在实际操作中加深了对课堂讲授知识的理解，并锻炼了团队合作能力。

4.5 “教学”与“科研”结合，科研成果辅助教学

本课程介绍的很多新技术尚无商用仪器可供使用，更无法用于辅助教学，如何弥补这一缺憾？本课题组自行设计搭建了多台基于新技术的显微仪器，供同学们上机操作。在此基础上，还对所搭建的显微仪器进行改进，并将相关创新成果发表在本领域国际高水平期刊，实现了“教学”与“科研”的相互促进。由于在此方面的贡献，本课题组成员先后获得第29届、第30届“清华大学学生实验室建设贡献奖一等奖”(项目名称分别为“双光子荧光显微成像系统”、“宽视场层析三维显微成像系统”)。

4.6 精心设计作业，“知”与“行”融会贯通

为了督促同学们及时巩固、复习课堂讲授的知识，需要巧妙地设计课程作业。根据本课程的特点，规划了几次大作业，包含了文献调研、数值仿真、实验报告等形式。例如，通过归纳、比较本课程所介绍的各种光学显微技术，同学们可以加深对其基本原理的理解；通过数值仿真，同学们可以比较理论解析解与数值解的差异，探讨理论近似的局限性；双光子荧光显微成像的实验报告则集中反映了同学们的知识掌握程度，实验数据分析、讨论都体现了“知”与“行”的融会贯通程度。

4.7 期末课堂展示，互相交流中“收获满满”

通过本课程的学习，同学们学习了多种光学技术及其在神经科学研究中的应用。如何进一步地将本课程的学习收获与他们各自所在课题组的研究方向相结合？在最后一节课上，同学们分享了各自的收获与见解。由于同学们均具有不同的研究背景，期末课堂展示成为了大家交流的契机，进一步丰富了本课程的内容，让大家在思想碰撞中“收获满满”。

5 结语

综上，脑科学的发展离不开技术的进步，迫切需要培养兼具脑科学与仪器科学与技术背景的交叉学科人才。本文以“神经光子学”课程为例，介绍了清华大学在光学工程与脑科学交叉融合教学方面所作的探索。通过多项教学改革措施，本课程在跨学科交叉融合教学方面取得了一定进展。

致谢：感谢选修本课程的同学们所提供的宝贵意见与建议。