小于35岁年轻乳腺癌患者去势治疗后生存质量的变化及其影响因素

段海波 胡倩 林颖欣 曹硕 蓝晓珊 庞丹梅

广东省佛山市第一人民医院乳腺肿瘤内科（广东佛山528000）

近年来，我国乳腺癌发病率迅速升高，且年轻化趋势越发明显。相对于欧美患者，我国乳腺癌发病年龄年轻5 ～10 岁，加之乳腺普查工作的大力推广，越来越多的＜35 岁乳腺癌患者被发现［1］。该类患者肿瘤侵袭性较强，易于播散转移，预后较差［2］。由于年轻患者卵巢功能旺盛，去势治疗成为基础性治疗手段。促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-α）通过负反馈抑制垂体功能，达到和手术切除卵巢相同的效果。由于药物去势无需手术，停药后卵巢功能迅速恢复，目前已经成为年轻乳腺癌患者去势治疗的首选［3］。SOFT 和TEXT 试验首次证实了GnRH-α去势治疗联合他莫昔芬/依西美坦可以显著提高无病生存率（diseasefreesurvial，DFS）［4］，8年的随访数据进一步强化了药物去势治疗的价值［5］。目前GnRH-α已在临床广泛应用，年轻患者应用GnRH-α后体内雌激素水平会骤然下降至绝经后水平，加之伴随的他莫昔芬/芳香化酶抑制剂对内分泌系统的干扰，患者的生存质量会不会随之明显下降尚不明确，本研究采用肿瘤患者核心量表EORTC-C30、乳腺癌专用量表EORTC-BR23，调研年轻乳腺癌药物去势后生存质量的变化，探讨其影响因素。

1 对象与方法

1.1 纳入标准选取我院乳腺肿瘤内科、乳腺外一科、乳腺外二科2015年1月至2017年6月收治的初治乳腺癌患者。本研究为前瞻性非干预性调研，其关键纳入标准如下：（1）年龄≤35 岁，女性；（2）病理学首次确诊的乳腺癌，病理证实ER（+）和（或）PR（+），已经接受或计划接受治愈性手术；（3）有局部淋巴结转移或乳腺肿块＞2 cm，或者主诊医师判定有去势治疗指征；（4）PS 0 ～1 分，无严重脏器功能障碍；（5）无精神障碍或语言表达及交流障碍者。

1.2 调研对象我院乳腺肿瘤内科、乳腺外一科、乳腺外二科2015年1月至2017年6月收治的首诊乳腺癌患者共1 863 例，≤35 岁患者128 例，占比6.87%。其中87 例接受了GnRH-α（戈舍瑞林/亮丙瑞林）治疗。这87 例患者中位年龄32 岁（24 ～35 岁），30 岁以上者69 例（79.3%），已婚者63 例（72.4%），已育者56 例（64.3%）。本科以上学历者23 例（26.4%），家庭年收入超过10 万元者64 例（73.6%）。这组患者中Ⅰ-Ⅱ期64例（73.5%），HER-2阳性者16例（18.4%），接受保乳手术者40例（45.9%），仅行腋窝前哨淋巴结活检者43 例（49.4%）。67 例（77.0%）患者接受了化疗，53 例（61.0%）接受了放疗。

1.3 治疗方法对于有生育意愿的患者，若计划接受化疗，至少在首次化疗前1 周开始GnRH-α治疗。若GnRH-α联合芳香化酶抑制剂，应在首次GnRH-α 8 周后开始芳香化酶抑制剂治疗。药物去势治疗计划5年。化疗方案、放疗计划、GnRH-α联合的药物（芳香化酶抑制剂/他莫昔芬）均由主诊医师决定。

1.4 调研工具及调查方法调查问卷采用欧洲生命质量协作组癌症核心量表EORTC-C30 和乳腺癌专用量表EORTC-BR23。EORTC-C30 量表包含3 个症状子量表（疲劳、疼痛和恶心呕吐）、5 个功能子量表（躯体功能、角色功能、认知、情绪以和社会功能），6 个单测条目，1 个总体健康条目，共30 个条目。EORTC-BR23 分为4 个功能维度（体形、性功能、性乐趣、未来看法）和4 个症状维度（系统疗法副作用、乳房症状、手臂症状、脱发引起的烦恼），共23 个条目。

将每个子量表的条目得分相加并除以条目数得到粗分（rawscore，RS），RS=（Q1+Q2+…Qn）/n。对于功能领域，得分越高功能越好，对于症状领域，得分越高症状越重。为了便于各领域相互比较，需进行线性变换得到标准分数［6］（standard score，SS）。症状领域：SS=［（RS-1）/R］×100，功能领域：SS=［1-（RS-1）/R］×100，R为各条目得分全距。

向调查对象说明调查目的和填写方法，承诺资料保密，由调查对象独立填写EORTC-C30 问卷及EORTC-BR23 问卷。调查时间为首次确诊乳腺癌1 周内，药物去势治疗后第6、12、18、24 个月（提前或延迟时间不超过2 周）。

1.5 统计学方法使用SPSS 23.0统计软件处理数据。计量资料以（）表示，多组均数间的比较采用方差分析，两两比较应用最小显著差法（LSD 法）进行处理。采用多元线性逐步回归Stepwise 法，逐一筛选整体生存质量的影响因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 调研的一般情况按规定的时间向目标乳腺癌患者发放EORTC-C30 问卷和EORTC-BR23 问卷，所有患者均能自行完成问卷，完成问卷的时间10 ～20 min。初始发出了87 份问卷，有6 例患者之后再也没有填写后继问卷，失访为6 例。剩下的81 例患者在不同的时间点有个别缺漏，6 个月时收回问卷79 份，12 个月时收回81 份，18 个月时收回77 份，24 个月收回78 份。调研期间，所有患者均无复发转移。截止2019年8月，中位随访时间为37 个月（范围24 ～50 个月），81 例患者均存活，且均能按计划进行GnRH-α+他莫昔芬/芳香化酶抑制剂治疗。

2.2 年轻乳腺癌去势治疗后核心量表EORTC-C30生存质量的变化年轻乳腺癌患者接受去势治疗+他莫昔芬/芳香化酶抑制剂治疗后6 个月至1年内，生存质量的各个维度均有恶化，表现为功能子量表得分下降，症状子量表得分上升。1年后各个维度逐渐恢复。至24 个月时，除了认知功能外，其他各维度的得分均能恢复至基线水准。见表1。

2.3 年轻乳腺癌患者去势治疗乳腺癌专用量表EORTC-BR23 生存质量的变化年轻乳腺癌患者接受去势治疗后通过乳腺癌专用量表EORTCBR23 测评发现，治疗相关的副作用如脱发困扰、系统治疗副作用等维度在6 个月后有明显恶化，之后迅速减轻，至24 个月时已能恢复至基线水平（P=0.35、0.27）。手臂症状得分在治疗后逐步走高，至18 个月时得分达到顶峰，24 个月时仍明显比基线水平升高（P＜0.001）。在性功能和性享受两个维度，其中有44.8%（39/87）的患者首次调研时在“你在性方面多大的兴趣”条目中勾选“没有”，并且在整个调研过程中每次得分均明显偏低。在未来展望条目中，患者的得分随时间缓慢升高，至24 个月时，患者的得分已经优于基线水平（P＜0.001）。见图1-8。

表1 年轻乳腺癌去势治疗核心量表EORTC-C30 生存质量的变化Tab.1 The tendency of quality of life in younger breast cancer patients undergone castration therapy according to core questionnaire EORTC-C30 ±s

表1 年轻乳腺癌去势治疗核心量表EORTC-C30 生存质量的变化Tab.1 The tendency of quality of life in younger breast cancer patients undergone castration therapy according to core questionnaire EORTC-C30 ±s

注：*比较基线与24 个月生存质量

项目躯体功能躯体功能情感功能认知功能社会功能疲劳恶心呕吐疼痛气促失眠纳差便秘腹泻经济困难整体生存质量基线94.2±12.3 89.2±18.4 74.3±8.5 81.2±14.4 80.2±11.7 24.2±7.8 5.4±3.2 13.4±5.7 7.6±14.1 7.7±3.9 11.2±10.2 10.4±13.1 13.1±12.3 25.6±12.3 27.3±9.9 6 个月63.1±9.8 67.3±17.5 61.6±6.8 71.2±13.8 67.1±12.9 40.6±8.8 35.6±7.7 25.2±6.2 17.3±11.2 39.1±9.3 29.1±12.8 19.1±12.7 17.4±11.2 30.3±14.7 40.2±10.8 12 个月77.3±10.1 80.1±19.8 67.5±8.9 56.5±12.8 61.2±9.9 32.0±8.8 9.8±7.8 17.8±4.9 15.1±12.3 11.2±5.2 17.6±10.3 13.5±13.3 12.2±12.3 29.9±12.8 35.6±11.2 18 个月88.5±9.2 85.8±20.5 73.1±7.4 53.8±14.8 74.2±11.5 29.1±8.7 5.5±2.7 15.1±4.7 9.8±11.5 8.0±4.7 12.4±9.7 11.0±13.5 13.0±11.9 33.3±14.0 28.4±9.7 24 个月92.6±11.8 88.7±18.5 73.8±7.5 52.4±14.3 78.8±11.3 26.1±7.1 5.7±2.8 14.3±3.8 7.1±12.9 8.0±4.9 11.7±8.9 11.1±12.8 12.1±13.5 30.1±13.7 28.1±10.5*P 值0.47 0.34 0.48 0.001 0.19 0.27 0.59 0.18 0.39 0.38 0.76 0.26 0.54 0.05 0.39

图1 系统治疗副作用变化趋势Fig.1 The tendency of BRST

2.4 24 个月时总体生存质量与临床病理特征及治疗方式的多元回归分析采用多元线性逐步回归Stepwise 法，逐步筛选24 个月时EORTC-C30 量表整体生存质量的影响因素。结果提示年龄、家庭收入、婚姻状态对整体生存质量无显著影响，放疗和化疗对于整体生存质量的影响处于统计学临界状态（P=0.07、0.10）。乳腺手术方式（保乳/乳房全切和腋窝淋巴结切除方式（单纯前哨淋巴结活检/淋巴结清扫术）对整体生存质量有显著的影响（均P＜0.05）。见表2。

图2 乳房症状变化趋势Fig.2 The tendency of BRBS

图3 手臂症状变化趋势Fig.3 The tendency of BRAS

图4 脱发困扰变化趋势Fig.4 The tendency of BRHL

图5 躯体形象变化趋势Fig.5 The tendency of BRBI

图6 性功能变化趋势Fig.6 The tendency of BRSEF

图7 性享受变化趋势Fig.7 The tendency of BRSEE

图8 未来展望变化趋势Fig.8 The tendency of BRFU

表2 EORTC-C30 24 个月时总体生存质量与各影响因素的多元回归分析结果Tab.2 The impact of clinical-pathologic features and treatments on EORTC-C30 global health status on 24 months

3 讨论

SOFT 和TEXT 试验及其长期随访数据提示绝经前激素受体阳性乳腺癌通过去势治疗可以显著提高DFS，亚组分析显示＜35 岁患者可以有额外获益。因此，目前去势治疗已经成为绝经前乳腺癌基础性治疗手段之一［7］。应用GnRH-a 后患者雌激素水平会骤然下降，加之伴随的他莫昔芬/芳香化酶抑制剂对内分泌系统的干扰，年轻患者的生存质量引起大家的关注。但国内鲜有研究针对绝经前乳腺癌，特别是＜35 岁的年轻乳腺癌这组特殊人群的生存质量展开调研。本研究应用EORTC-C30 以及EORTC-BR23 动态测评＜35 岁年轻乳腺癌患者的生存质量，发现在应用GnRH-a 治疗24 个月内，患者的总体生存质量维持在较好的水平，提示对年轻乳腺癌接受GnRH-a 治疗应采取更加积极的态度。

本组患者在随访37 个月后发现，患者EORTCC30 量表整体生存质量在治疗6 个月时有一定程度的下降，1年之后开始逐渐恢复，至24 个月时和基线水平相比差别无统计学意义（P=0.39）。本调研的结果和SOFT 和TEXT 研究关于生存质量的联合分析结果一致，后者在5年的随访期内，患者的生存质量无显著下降［8］。本组病例除了失访的6例患者外，其余患者均能按时接受GnRH-α治疗，一方面由于本组患者年轻，依从性较高［9］；另一方面，也侧面放映了GnRH-α治疗过程中，患者的总体生存质量良好。

从EORTC-C30 量表的各个子条目分析，不论功能性条目还是症状性条目在治疗后都有一定程度的下降，但除了“经济困难”和“认知功能”外，均能在2年内恢复至基线水平。本组人群的收入相对较好，又有较为完备的社保体系覆盖，但23.0%（20/87）的患者在确诊时即勾选（经济困难）“非常多”选项，可能存在一定程度的博取医护人员的同情的成分，因此，本条目的信度存疑。另外，本研究发现患者的认知功能在1年后明显下降，并一直在低位徘徊，到24 个月时不能恢复至基线水平。FISCHER 等［10］也发现类似的现象，乳腺癌患者认知功能的各项指标在治疗后均有下降，直到12年后方能恢复正常。化疗对海马细胞的破坏［11］、DNA 损伤［12］、炎症反应［13］以及化疗药物的直接神经毒性［14］，会导致患者记忆、学习、处理速度及执行能力的下降。同时，去势治疗后雌激素水平的骤然下降，会影响神经元的再生与修复［15］、细胞内钙平衡［16］以及减少脑血流量［17］，也会导致认知功能的下降。PHUNG 等［18］的研究发现：50 岁之前如果仅切除子宫增加痴呆的风险为OR=1.38（95%CI：1.07 ～1.78），只切除一侧卵巢OR=2.10（95%CI：1.28 ～3.45），同时切除双侧卵巢OR=2.33（95%CI：1.44 ～3.77），提示绝经前医源性雌激素水平下降的患者发生痴呆的风险更高，年轻患者的大脑对雌激素缺乏的反应更加显著。本组患者既有化疗对脑功能的损伤，又有医源性雌激素水平的下降，因此认知功能的下降较为明显，且2年后未能恢复。研究者拟进一步延长随访时间，并通过特异性量表［19］，观察认知功能的变化情况。

EORTC-BR23 作为EORTC-C30 量表的补充，在特异性评价乳腺癌患者QoL 方面是一种有效的工具［20］。和EORTC-C30 相似，EORTC-BR23 量表的多数维度在术后2年内能恢复至基线水平，提示接受GnRH-a 的年轻乳腺癌患者的生存质量能够维持在比较好的水平。需要注意的是，＜35 岁的年轻女性属于性生活较为活跃的群体，但有44.8%（39/87）的患者首次调研时在“你在性方面多大的兴趣”条目中勾选“没有”，并且在之后的每个时间点得分均畸低，与欧美国家明显不同［21］，可能与中国女性在性表达上内敛含蓄的文化传统有关，提示EORTC-BR23 量表在性功能和性享受两个维度应结合中国文化传统做出相应调整。手臂症状变化趋势最为显著，6 个月后生存质量得分即有明显升高，至18 个月时得分达到顶峰，24 个月时仍明显比基线水平升高，这与乳腺癌术后上臂麻木、疼痛、上肢淋巴水肿出现的时序相吻合［22］。

通过多元回归分析寻找对总体生存质量的影响因素发现，乳腺切除方式（保乳vs.乳房全切）及腋窝淋巴结处理方式（单纯前哨淋巴结活检vs.腋窝淋巴结清扫术）是最主要的影响因素。保留乳房，保留了第二性征，因而也保留了患者的自信［23］。本组患者保乳手术患者在“乳房症状”和“躯体形象”两个维度的得分明显优于乳房全切患者［24］。单纯腋窝前哨淋巴结活检，术后上臂麻木、疼痛及淋巴水肿的发生率显著降低［25］，“手臂症状”条目的得分显著改善，因而有更好的整体生存质量。

本调研为单中心研究，样本量偏少，随访时间略短，后继研究可扩大样本量，继续追踪该组患者长期生存质量状况。本研究提示，＜35 岁年轻乳腺癌患者接受GnRH-α去势治疗总体生存质量良好，因此，对于有去势指征的患者，应积极推荐该疗法。保留乳房及保留腋窝的手术方式可以获得更加优质的生存质量，因此在不影响疗效的前提下应尽可能的采用上述手术方式。