骨化三醇对早期糖尿病肾病患者相关炎性因子的影响

蔡凯鹏，谢伟基

（1.汕头大学医学院，广东 汕头 515041；2.汕头市中医医院，广东 汕头 515000，3.汕头大学医学院第二附属医院，广东 汕头 515000）

近年来，我国糖尿病的发病率不断上升，糖尿病患者血糖控制不佳引发的相关并发症也随之增多[1]。糖尿病肾病就是常见的糖尿病微血管并发症，也是造成终末期肾病的主要原因之一。糖尿病肾病的发生机制目前尚未完全明确，临床多认为是高血糖水平损伤肾脏血管细胞，增加肾脏过滤血液的负荷，使得肾小球硬化、小管间质纤维化，从而发生肾小球滤过功能障碍、蛋白尿等症状，随着肾小球病变的逐渐加剧，最终导致慢性肾功能衰竭[2-3]。目前对于糖尿病肾病尚没有特异性的治疗药物，主要通过降糖、降压、调节血脂异常等治疗措施延缓糖尿病肾病的进展。但是临床控制效果不够理想，仍有不少患者最终发展成为慢性肾功能衰竭。因此寻求新的治疗途径以便有效干预糖尿病肾病的发展成为当今临床关注的焦点[4]。研究显示，免疫系统激活和炎症在糖尿病肾病的发病机制中起着关键作用[5]。本研究通过应用骨化三醇胶丸（主要成分是维生素D的活性代谢产物1，25-二羟维生素D3）对早期糖尿病肾病患者进行干预，观察骨化三醇胶丸对早期糖尿病肾病患者相关炎性因子表达的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2017年7月—2019年6月汕头市中医医院收治的98例早期糖尿病肾病患者，其中男性52例，女性46例，年龄42～73岁，平均年龄（59.0±4.8）岁，体重指数19.2～26.0 kg/m2，平均体重指数（23.5±2.0）kg/m2，糖尿病病程3.5～18年，平均病程（6.8±2.0）年。按随机数字表法将其分成观察组和对照组，每组49例。纳入标准：（1）经临床诊断符合早期糖尿病肾病的相关标准[6]；（2）尿蛋白＞300 mg/d，血肌酐＜265.2 mol/L；（3）年龄≥18岁。排除标准：（1）合并有严重心脑血管疾病者；（2）合并其他急、慢性炎症疾病者；（3）合并肺、肝或其他肾病；（4）近期使用肾毒性药物或免疫抑制剂。本研究经汕头市中医医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 药物治疗及检测指标

对照组患者给予糖尿病和糖尿病肾病的常规治疗，包括控制饮食、服用降糖药物、血管紧张素转换酶抑制药和血管紧张素受体阻滞药等。观察组患者则在对照组治疗的基础上给予骨化三醇胶丸（上海罗氏制药有限公司，规格0.25 μg/粒）0.25 μg，口服，1次/d。两组疗程均为24周。检测两组患者治疗前后白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α （tumor necrosis factor-α，TGF-α）、超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、空腹血糖、餐后2 h血糖以及24 h尿蛋白定量的水平。血糖及尿蛋白定量均采用日本日立7600全自动生化分析仪检测，其中血糖通过葡萄糖氧化酶法检测，24 h尿蛋白定量通过免疫比浊法检测。TGF-α、IL-6、hs-CRP均采用瑞士罗氏E601电化学发光免疫分析仪，其中TGF-α采用酶联免疫吸附试验测定，IL-6采用电化学发光法测定，hs-CRP采用免疫透射比浊法测定。

1.3 统计学方法

应用SPSS 21.0统计软件进行分析，符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较用t检验；计数资料以例数或百分率表示，组间比较用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者治疗前后炎症因子水平

治疗前，两组患者的炎症因子水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者IL-6、TGF-α、hs-CRP水平均低于同组治疗前，观察组IL-6、TGF-α、hs-CRP水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后炎症因子水平变化 （±s）

表2 两组患者治疗前后炎症因子水平变化 （±s）

1）与同组治疗前相比，P＜0.05；2）与对照组治疗后比较，P＜0.05。

组别对照组（n=49）观察组（n=49）IL-6/（ng/L）治疗前20.39±1.94 20.41±1.88治疗后18.42±1.751）16.20±1.531） 2）TGF-α/（ng/L）治疗前23.14±2.32 22.81±2.24治疗后21.05±1.981）16.94±1.851）2）hs-CRP/（mg/L）治疗前8.97±0.84 9.02±0.87治疗后8.02±0.741）6.37±0.531）2）

2.3 两组患者治疗前后疾病相关指标变化

治疗前，两组患者的空腹血糖、餐后2 h血糖以及24 h尿蛋白定量比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者空腹血糖、餐后2 h血糖以及24 h尿蛋白定量均低于同组治疗前，观察组24 h尿蛋白定量低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后疾病相关指标变化 （±s）

表3 两组患者治疗前后疾病相关指标变化 （±s）

1）与同组治疗前相比，P＜0.05；2）与对照组治疗后比较，P＜0.05。

组别对照组（n=49）观察组（n=49）空腹血糖/（mmol/L）治疗前7.62±0.95 6.65±0.92治疗后6.45±0.891）6.23±0.831）餐后2 h血糖/（mmol/L）治疗前9.68±1.13 9.69±1.15治疗后8.37±1.041）8.12±0.971）24 h尿蛋白定量/mg治疗前311.75±13.84 310.43±13.89治疗后280.41±10.691）214.58±8.651）2）

3 讨论

糖尿病肾病是糖尿病的主要长期并发症之一，免疫系统的激活和炎症反应是糖尿病肾病的重要发病机制，其中肾素-血管紧张素-醛固酮系统在糖尿病肾病的发生过程中承担着重要角色，而IL-6、TGF-α、hs-CRP等炎症因子是肾素血管紧张素Ⅱ的下游效应子，能加重机体的炎症反应，促使炎症浸润，加速纤维化，加快肾脏损伤，促进糖尿病肾病的发生和发展[7-8]。Smotkin-Tangorra等[9]报道，血清中维生素D含量与胰岛素抵抗程度、糖尿病发展进程呈负相关。维生素D属于脂溶性类固醇衍生物，是机体调节钙磷代谢和骨代谢的重要物质，同时对于肾素的分泌也有抑制作用。1，25-二羟维生素D3是维生素D的生物活性形式，是临床上评估体内维生素D水平的主要指标[10]。1，25-二羟维生素D3的缺乏会使血管紧张素系统激活，从而促进糖尿病肾病的发生和发展[11]。糖尿病肾病患者往往处于维生素D缺乏的状态，1，25-二羟维生素D3水平较低[12]。1，25-二羟维生素D3水平与糖尿病肾病患者肾脏损伤呈负相关，1，25-二羟维生素D3水平越低，肾脏损伤越严重[13]。有文献[14]报道糖尿病肾病患者1，25-二羟维生素D3缺乏，炎症因子水平高，补充骨化三醇胶丸可改善糖尿病肾病患者炎症状态，减少尿蛋白的产生。本研究发现观察组患者经骨化三醇胶丸治疗后，IL-6、TGF-α、hs-CRP、24 h尿蛋白定量水平均低于对照组（P＜0.05），与黄健等[15]的研究基本一致。可能是由于1，25-二羟维生素D3具有调节T细胞增生及细胞因子分泌、影响T细胞的凋亡、调节抗原呈递细胞等多种免疫调节作用，能增强免疫功能，从而发挥抗炎症反应的作用。另外1，25-二羟维生素D3对于血管紧张素系统具有抑制作用，可能通过某种途径减少肾素-血管紧张素-醛固酮系统中下游信号的级联效应，从而减轻肾素血管紧张素Ⅱ的下游效应子中IL-6、TGF-α、hs-CRP等各种炎症因子的合成，减轻炎症反应[16]。本研究纳入样本量有限，对于活性维生素D3降低糖尿病肾病患者炎症反应的具体作用机制也尚未明确，因此还需要继续深入研究证实。

综上所述，早期糖尿病肾病患者给予骨化三醇胶丸治疗，能改善炎症反应，降低炎性因子水平，更好地控制患者病情。