M受体阻断剂及吸入糖皮质激素对不同分型慢性阻塞性肺疾病临床疗效及气道炎症的影响

曹 娟

蚌埠医学院第二附属医院呼吸内科 安徽蚌埠 233000

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是严重危害人民身体健康的重要慢性呼吸系统疾病，临床表现包括咳嗽、咳痰、气短和喘息，是一种进行性发展疾病。COPD伴随气道等呼吸系统慢性炎症，以中性粒细胞、T淋巴细胞、肺泡巨噬细胞等浸润为主，部分患者痰液还发生嗜酸粒细胞的增多的现象[1]。研究发现，慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)是COPD患者死亡的重要因素[2-3]，是COPD治疗的关键。糖皮质激素(ICS)已经成功治疗哮喘，但是在COPD的作用方面还没有得到很好的研究。M受体阻断剂在COPD治疗方面的应用已经成熟[4]，但是，为了更好地研发推广新型M受体阻断剂的应用，本研究分析了糖皮质激素和M受体阻断剂(噻托溴铵)对不同分型慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者临床症状和气道炎症的影响，进而研究气道炎症的发生机制，为M受体阻断剂治疗COPD的研究提供更丰富的理论依据。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取安徽省蚌埠市蚌埠医学院第二附属医院呼吸内科2019年度因慢性阻塞性肺疾病(COPD)就诊的COPD加重期患者为研究对象，采集病史并完善相关检查；按照慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南(实践版·2018)[5]进一步筛选试验对象，共104例患者，其中男62例，女42例，年龄50～79岁，平均(61.35±11.17)岁。入选标准：无支气管哮喘病史，未发生支气管扩张；无其它任何危及生命的疾病；3个月内未进行糖皮质激素及M受体阻断剂给药治疗。剔除标准[6]：病情较重，出现呼吸衰竭、肺性脑病不能完成试验者；精神状态差，不能配合完成试验者；患有影响药物疗效判定的其它肺病者。

1.2设计和分组 采用完全随机区组设计，通过随机数字发生器将104例患者随机分为两组(n=52)：观察组(连续6周使用噻托溴铵，18μg/次，1次/天[6])和对照组(连续6周吸入倍氯米松气雾剂，250μg/次，3次/天[6])。

1.3方法 治疗前，对所有患者进行肺功能和支气管舒张试验。测定第1秒用力呼吸容积(FEV1)和FEV1占预计值百分比，记录临床症状、生活质量评分；再取诱导痰，处理后分析白三烯B4(LTB4)、肿瘤坏死因子(TNF-α)及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)含量，完成痰细胞计数和分类[6]。按照上述分组情况给药治疗后，再次进行数据采集和分析。方法如下：①肺功能检查[6]。请患者封住鼻孔后将口接管放入嘴中，平静呼吸数次，吸气至肺总量(TLC)位后快速排空。随即测定患者FEV1及FEV1占预计值百分比。试验重复进行3次，取最佳值。②临床症状评分。参照邓永明[7]标准修定，包括咳嗽次数、咳痰量和气促程度。得分越低表明受试者临床症状越好，病情越轻。③生活质量评分。参照何梅[8]方法修定，包括气促对患者日常生活的影响、患者的疲劳程度和情绪状况。得分越低表明受试者生活质量越好。④痰的诱导及处理。用高渗盐水沙丁胺醇气雾剂压缩雾化，使患者吸入得到痰液。将收集到的痰液去唾液后，按照标准处理后，用血细胞计数板进行细胞总数及分类计数，同时检测其中细胞因子的含量。⑤按痰嗜酸细胞计数结果分别将观察组、对照组患者分为A、B两组：A组痰嗜酸粒细胞记数≥3%；B组为中性粒细胞明显升高，且痰液嗜酸粒细胞记数<3%[9]。⑥噻托溴铵及必可酮的使用方法，严格按照说明书应用。⑦LTB4、TNF-α及MMP-9的检测。严格按照试剂盒的说明，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定各因子含量。

2 结果

104例受试者均成功完成了实验，其中观察组52例(A组22例，B组30例)，对照组52例(A组24例，B组28例)。治疗前，两组患者个体之间无显著性差异(P>0.05)；治疗期间，患者未发现严重副作用。

表1 治疗前两组患者基本情况

治疗后，观察组(A、B组)和对照组(A组)临床症状、生活质量评分均下降，与治疗前相比具有显著性差异(P<0.05)；对照组(B组)临床症状评分下降，与治疗前相比有显著性差异(P<0.05)，生活质量评分没有明显变化，与治疗前相比无显著性差异(P>0.05)。所有受试者治疗后FEV1、FEV1%具有显著性差异(P<0.05)。但是，只有观察组B组中性粒细胞及对照组A组嗜酸粒细胞具有显著性差异(P<0.05)，其它各细胞变化均无显著差异性(P>0.05)。另外，观察组A组白三烯B4(LTB4)具有显著性差异(P<0.05)，其它情况均无显著性差异(P>0.05)。

表2 观察组慢性阻塞性肺疾病评估测试评分比较(分，

表3 对照组慢性阻塞性肺疾病评估测试评分比较(分，

3 讨论

COPD患病率和病死率逐年升高，为家庭和社会带来极大的经济负担。急性加重期患者在短期内出现咳嗽、喘息加重、咳脓性痰和发热等炎症表现；稳定期患者症状轻微，比较稳定。

COPD的发病机理还不是完全清楚，诊断主要依据病史、实验室检查等多方面综合进行。其中，肺功能检查对COPD的诊断具有非常重要的意义。FEV1的测定可提供决定性参数，与临床症状保持较好的一致性。FEV1、FEV1%的降低可以诊断为气流阻塞，肺功能障碍。LTB4主要源于活化的巨噬细胞和中性粒细胞，这两种细胞是引发COPD炎症的重要参与细胞，病发时能够释放肿瘤坏死因子TNF-α，对气道结构细胞造成伤害。通过检测LTB4的表达水平能够判断气道炎症状态。LTB4水平显著下降时，表明治疗起到一定效果，病情逐渐稳定。同理，TNF-α的检测水平用于指示患者病情状态，在COPD急性加重期中含量最高。MMP-9对保持肺功能的正常起到关键作用，过度分泌时，容易引发肺气肿、COPD、支气管哮喘等肺泡疾病[10]。

M受体阻断剂是一种抗胆碱能药物，能够用于呼吸疾病的治疗。噻托溴铵是近年研发得到的新型选择性M受体阻断剂，在COPD的治疗中发挥了重要作用。它能够有效改善呼吸问题，提高患者生活质量和肺功能，特别对急性加重期COPD患者具有很好疗效。

糖皮质激素主要用于COPD急性加重患者的症状控制，已经取得了显著抗炎疗效。但是，糖皮质激素用于COPD具有负效应，容易导致中性粒细胞数量的失调[11]。因此，糖皮质激素的使用需要谨慎，不可以过度使用。

本研究表明，连续给药6周后，观察组(噻托溴铵组)COPD患者临床症状得到减轻，生活质量和肺功能得到提高；B组受试者中性粒细胞数显著性降低(P<0.05)，其它细胞包括A组受试者各种细胞情况无显著变化。说明噻托溴胺能够减轻COPD患者气道中性粒细胞的炎症浸润。对照组连续6周给药后，患者临床症状减轻，肺功能明显提高(P<0.05)，但B组的生活质量无显著改善；A组受试者嗜酸粒细胞数显著降低(P<0.05)，其它细胞包括B组各种细胞无明显改变，说明糖皮质激素能够减少嗜酸粒细胞数目，改善临床症状，对治疗嗜酸性气道炎取得较好效果。研究还发现，B组受试者(中性粒细胞为主)LTB4水平显著性下降(t=6.300，P<0.05)，TNF-α无显著变化，说明噻托溴铵在减轻中性粒细胞浸润的同时，还能通过降低LTB4的方式缓解COPD患者的气道炎症。而所有受试者MMP-9没有显著变化，说明噻托溴铵和糖皮质激素均无法调节MMP-9的失衡。

由于糖皮质激素在COPD患者治疗中的不良反应不是很明显，可以根据患者体内细胞情况，选择性吸入糖皮质激素或噻托溴铵进行急性治疗。本次研究，为细胞水平进行COPD患者治疗方案选择提供了理论依据，为COPD的急性治疗做出了贡献。