Fibroscan弹性值与肝纤维化标志物在肝硬化患者中的关系及预后预测价值分析

张文利 董家琪 周柱玉 蒋香梅

肝纤维化为各种慢性肝脏疾病逐渐进展的结果，未得到及时治疗，15%～40%左右患者会进展到肝硬化，甚至发生肝癌［1-2］。故早期评估肝纤维化及肝硬化程度对慢性肝脏疾病患者尤为重要。目前，肝穿刺活组织检查仍是肝纤维化诊断“金标准”，但存在其自身的局限性与风险性，如有创性、抽样误差等［3］。Fibroscan 利用瞬时弹性成像技术测量肝脏硬度（Liver stiffness Measurement，LSM），进而评估肝纤维化程度，是一种简单、快速、无创、无痛、客观的定量检测方法［4-5］。透明质酸（Hyalurovnic acid，HA）、Ⅲ型胶原（Procollagen typeⅢ，PCⅢ）、Ⅳ型胶原（Collage TypeⅣ，CⅣ）为临床常用肝纤维化标志物。既往研究证实，Fibroscan 弹性值（Fibroscan，FS）联合肝纤维化标志物对肝硬化早期诊断具有较高临床价值［6-7］。基于此，本研究尝试探讨FS 与肝纤维化标志物在肝硬化患者中的关系及预后预测价值，旨在为临床提供数据支持。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2016年8月至2019年7月肝硬化患者128 例作为研究对象，根据肝功能分级评分分为A 级，男29 例，女15 例，年龄18～68 岁，平均年龄（40.27±8.25）岁，病因：乙肝31 例，酒精性10 例，丙肝4 例；B 级男34 例，女18 例，年龄18～70 岁，平均年龄（41.09±9.30）岁，病因：乙肝36 例，酒精性11例，丙肝5 例；C 级男21 例，女11 例，年龄18～73 岁，平均年龄（41.52±9.04）岁，病因：乙肝23 例，酒精性6 例，丙肝3 例。另选取同期健康体检者120 例作为对照组男78 例，女42 例，年龄18～77 岁，平均年龄（41.91±10.24）岁。CTP 5～6 分为早期肝硬化，7～9 分为中期肝硬化，≥10 分为晚期肝硬化。

肝硬化患者均经临床、实验室、B 超等相关检查确诊，且符合日本胃肠病协会（JSGE）循证临床实践指南中相关诊断标准［8］。排除标准：合并其他嗜肝病毒、人类疱疹病毒、巨细胞病毒、HIV 感染；合并脂肪肝、自身免疫性肝炎、原发性肝癌。4 组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），均衡可比。

1.2 方法

①FS 值测定：T 瞬时弹性扫描（Fibroscan502，法国爱科森公司）检测，选择右侧腋前线至腋中线第7、8、9 肋间为检测区域，连续检测，成功检测10次，取中位数为最终结果，以弹性值Kpa 表示，要求成功率≥60%，偏差值＜中位数1/3。②肝纤维化标志物测定：空腹抽取外周静脉血5 mL，离心（半径8 cm，3 500 r/min，9 min），取血清，HA、PCⅢ、CⅣ采用固相放射免疫法测定，试剂盒购自山东国康生物科技有限公司。

1.3 观察指标

①4 组FS、肝纤维化标志物（HA、PCⅢ、CⅣ）水平。②FS、肝纤维化标志物（HA、PCⅢ、CⅣ）与肝硬化分期的关系。③FS 与肝纤维化标志物（HA、PCⅢ、CⅣ）相关性。④肝硬化患者生存者与死亡者FS、肝纤维化标志物（HA、PCⅢ、CⅣ）水平。⑤FS、血清肝纤维化标志物（HA、PCⅢ、CⅣ）对肝硬化患者死亡的预测价值。⑥肝硬化患者生存曲线分析。

1.4 统计学处理

采用SPSS 21.0 统计分析软件，符合正态分布的计量资料以（）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较用单因素方差分析，计数资料以n（%）表示，两组间比较采用χ2检验。Logistic 回归分析FS、血清HA、PCⅢ、CⅣ与肝硬化分期的相关性；Pearson 相关性分析FS 与血清HA、PCⅢ、CⅣ的相关性；ROC 曲线分析死亡预测价值；Kaplan-Meier 生存曲线分析FS、血清HA、PCⅢ、CⅣ与患者生存率的关系，采用Log-Rank 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组FS、肝纤维化标志物水平

四组FS、血清HA、PCⅢ、CⅣ相比，差异有统计学意义（P＜0.05）；C 级FS、血清HA、PCⅢ、CⅣ＞B 级＞A 级＞健康对照组差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 FS、肝纤维化标志物与肝硬化分期的关系

Logistic 回归分析，FS、血清HA、PCⅢ、CⅣ与肝硬化分期具有显著相关性（P＜0.05），见表2。

2.3 FS 与肝纤维化标志物相关性

Pearson 相关性分析，FS 与血清HA、PCⅢ、CⅣ呈正相关（r=0.402、0.380、0.437，P＜0.05），见图1。

表1 四组FS、肝纤维化标志物水平比较（±s）Table 1 Comparison of four groups of FS and liver fibrosis marker levels（±s）

表1 四组FS、肝纤维化标志物水平比较（±s）Table 1 Comparison of four groups of FS and liver fibrosis marker levels（±s）

组别健康对照组A 级B 级C 级F 值P 值n 120 44 52 32 FS（kPa）11.18±3.06 20.09±4.31 26.37±6.02 33.51±6.84 264.443＜0.001 HA（ng/mL）37.01±10.14 209.46±57.02 350.55±68.23 434.67±81.19 834.359＜0.001 PCⅢ（μg/L）72.65±16.49 157.61±37.74 266.10±70.05 344.16±76.20 401.151＜0.001 CⅣ（μg/L）11.18±3.17 17.73±4.11 21.22±7.03 33.53±9.25 157.400＜0.001

2.4 生存者与死亡者FS、肝纤维化标志物

随访3 个月，根据肝硬化患者生存状况分为生存者、死亡者。死亡者FS、血清HA、PCⅢ、CⅣ高于生存者差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 生存者与死亡者FS、肝纤维化标志物比较（±s）Table 3 Comparison of FS and liver fibrosis markers between survivors and dead（±s）

表3 生存者与死亡者FS、肝纤维化标志物比较（±s）Table 3 Comparison of FS and liver fibrosis markers between survivors and dead（±s）

组别死亡者生存者t 值P 值n 16 112 FS（kPa）34.17±8.26 24.83±6.52 5.177＜0.001 HA（ng/mL）429.16±91.17 307.93±75.31 5.863＜0.001 PCⅢ（μg/L）352.08±80.04 233.50±66.49 6.501＜0.001 CⅣ（μg/L）35.04±10.16 21.39±6.23 7.491＜0.001

2.5 FS、血清肝纤维化标志物对肝硬化患者死亡的预测价值

ROC 曲线分析显示，FS、血清HA、PCⅢ、CⅣ预测肝硬化患者死亡的AUC 值均较高，尤以联合预测最高，联合预测时，AUC 值为0.881，敏感度为75.00%，特异度96.43%。见图2、表4。

2.6 生存分析

根据FS、血清肝纤维化标志物单一预测最佳截断值分为高危者、低危者。Kaplan-Meier 曲线分析，FS、血清HA、PCⅢ、CⅣ高危者生存率低于低危者（χ2=3.876、7.493、4.097、6.383，P=0.042、0.006、0.038、0.012），见图3。

表4 FS、血清肝纤维化标志物对肝硬化患者死亡的预测价值Table 4 Predictive value of FS and serum liver fibrosis markers in death of patients with liver cirrhosis

3 讨论

肝纤维化是各类肝损伤的共同慢性化病理学标志，肝细胞持续损伤与修复，引起肝组织结构反复破坏与重建，最终导致肝内结构改变，肝硬化形成［9-10］。研究证实，肝脏弹性与肝组织纤维化程度有较好相关性［11-12］。Fibroscan 利用低频超声振动波在不同硬度肝组织内运行速度测定LSM，组织硬度越高，超声振动波传播速度越快，LSM 值越大［13］。研究发现，FS 值对诊断非酒精性肝病及病毒性肝病相关肝纤维化与肝硬化的价值较高，可部分替代肝活检［14］。学者秦敏［15］研究发现，肝硬化早期阶段就表现为FS 显著升高，对肝硬化早期诊断具有重要意义。同时，多项研究显示，LSM 与肝纤维化程度有良好相关性，ROC 曲线分析可知，其诊断肝硬化的AUC 值达0.87～0.99［16］。本研究结果表明FS 对评价肝硬化发生发展发挥重要作用。

血清直接标志物主要为细胞外基质，目前，HA、PCⅢ、CⅣ等血清学指标为临床应用较多的肝纤维化血清学标志物。本研究结果表明血清HA、PCⅢ、CⅣ与肝硬化发生发展有关。HA 主要由肝间质成纤维细胞合成，肝受损引起内皮细胞数量及功能降低，引起血HA 摄取及降解障碍，导致血HA 水平升高［17］。PCⅢ是Ⅲ型胶原的前体，可有效反映Ⅲ型胶原合成代谢情况［18］。CⅣ是肝损伤时最早增生的纤维，可作为反映胶原合成的指标［19］。研究指出，肝纤维化标志物（HA、PCⅢ、CⅣ）虽不是特异性检测项目，但也可综合反映肝硬化在不同时段中功能损伤与纤维化活动，胶原代谢情况，基底膜形成、破坏及转化信号［20］。且研究显示，LSM不同分期与血清肝纤维化系列指标（PCⅢ、HA、CⅣ、LN）具有高度一致性，对评估肝纤维化程度准确性较高，且与肝硬化程度密切相关［21］。本研究表明FS 与肝纤维化标志物（HA、PCⅢ、CⅣ）均可作为肝纤维化及肝硬化诊断及病情评估指标。此外，本研究结果表明FS 与血清HA、PCⅢ、CⅣ联合检测可提高肝硬化患者预后预测价值，为早期干预提供支持。

综上可知，FS、血清肝纤维化标志物（HA、PCⅢ、CⅣ）与肝硬化发生、发展有关，联合检测可提高预后预测价值，为病情监测、疗效评估提供依据。