自发性早产的高危因素及血清TLR2、MCP-1、TNF-α水平的预测价值

于哲 张洛英 潘大欢 王静

自发性早产属于围生期较为常见的妊娠并发症，新生儿出生死亡率高达15%，是围生儿死亡的首要原因，而存活新生儿也有一部分存在智力发育障碍或者神经系统等严重后遗症［1，2］。明确早产的高危因素，尽早采取有效措施，对降低早产发生率以及围生儿死亡率至关重要。报道显示，感染所导致的炎症反应是早产发生的病因之一［3］。Toll 样受体2（toll-like receptor 2，TLR2）［4］、单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）［5］、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）［6］等细胞因子均在炎症反应中发挥作用，从而引起子宫收缩，促进早产发生。本研究旨在探讨自发性早产的高危因素，并分析血清炎症因子TLR2、MCP-1、TNF-α 水平对早产的预测价值，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年11月至2018年11月于本院产检并分娩的妇女138 例作为研究对象，年龄20～46岁，平均（29.87±5.68）岁，随访至孕妇分娩孕周，孕28～36+6周自发性早产分娩者纳入研究组（n=42），孕37 周足月分娩者纳入对照组（n=96）。全部入组对象知情同意，本研究通过本院医学伦理委员会审批。纳入标准：符合早产诊断标准［7］；孕20～24周；单胎妊娠；年龄18～35 岁；超声诊断无胎儿生长受限迹象。排除标准：排除双胎妊娠；合并由于早产前胎膜早破、前置胎盘或宫内窘迫等妊娠合并症治疗性引产者；既往早产史者；有消化系统、呼吸系统以及泌尿生殖系统等感染患者；既往吸烟、酗酒等不良嗜好者；由于胎儿异常或者畸形引产者；治疗性早产、晚期流产或失访者。

1.2 方法

于孕20～24 周时分别抽取入组孕妇静脉血，离心并置于4℃条件下保存备用，血清炎症因子TLR2、MCP-1、TNF-α 水平采用酶联免疫吸附法（ELISA）进行检测，严格按照TLR2 ELISA 试剂盒（购买自上海恒远生物科技有限公司）和MCP-1、TNF-α ELISA 试剂盒（购买自上海泽叶生物科技有限公司）操作说明书进行实验操作。

1.3 观察指标

①比较研究组和对照组孕妇血清炎症因子TLR2、MCP-1、TNF-α 水平。②绘制受试者工作特征曲线（ROC），计算血清炎症因子TLR2、MCP-1、TNF-α 水平预测自发性早产的灵敏度和特异度。

1.4 统计学处理

应用SPSS 19.0 软件进行统计学分析，计量资料以（）形式描述，数据符合正态分布，两组均值比较采用独立t检验；计数资料以n（%），采用卡方检验；有显著差异的单因素进行多因素logistic回归分析；制作ROC 曲线并计算曲线下面积（AUC）以及最佳截断值，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究组和对照组一般情况比较

两组孕产妇早产史、生殖系统感染、妊娠期高血压、TLR2、MCP-1、TNF-α 水平等方面比较，差异有统计学意义（P＜0.05），年龄、体质量指数、孕次、产次、妊娠期糖尿病等方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组一般情况比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general situation between 2 groups［n（%），（±s）］

表1 两组一般情况比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general situation between 2 groups［n（%），（±s）］

因素年龄（岁）体质量指数（kg/m2）孕次（次）产次（次）早产史生殖系统感染妊娠期高血压妊娠期糖尿病TLR2（ng/mL）MCP-1（pg/mL）TNF-α（pg/mL）研究组（n=42）30.15±5.82 21.98±2.36 0.98±0.39 1.46±0.28 5(11.90)12(28.57)14(33.33)2(4.76)3.85±0.66 403.62±79.54 13.27±2.21对照组（n=96）29.44±5.39 21.81±2.32 0.86±0.34 1.55±0.31 1(1.04)7(7.29)9(9.38)4(4.17)2.41±0.57 281.79±51.68 7.95±1.74 t/χ2值0.695 0.394 1.823 1.615 5.884 11.144 12.075 0.025 13.004 10.721 15.183 P 值0.488 0.694 0.071 0.109 0.015 0.001 0.001 0.875＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 影响早产的多因素logistic 回归分析

以是否发生自发性早产为因变量，以早产史、生殖系统感染、妊娠期高血压、TLR2、MCP-1、TNF-α 为自变量，进行多因素logistic 回归分析结果显示，生殖系统感染、妊娠期高血压、TLR2、MCP-1、TNF-α 水平是影响自发性早产发生的独立危险因素（P＜0.05）。见表2。

表2 影响早产的多因素logistic 回归分析Table 2 Multivariate logistic regression analysis of preterm birth

2.3 血清炎症因子TLR2、MCP-1、TNF-α 水平对自发性早产的预测价值

绘制ROC 曲线分析结果显示，TLR2+MCP-1+TNF-α 三者联合诊断的预测值优于单测TLR2、MCP-1、TNF-α 预测自发性早产发生的预测值及TLR2+MCP-1 诊断、TLR2+TNF-α 诊断、MCP-1+TNF-α 诊断的预测值。见图1，表3。

表3 血清炎症因子TLR2、MCP-1、TNF-α 水平对自发性早产的预测价值Table 3 Predictive value of serum inflammatory factors TLR2，MCP-1 and TNF-α on spontaneous preterm delivery

3 讨论

自发性早产对早产新生儿总体发病率影响较大，并与脑瘫、癫痫、发育迟缓以及早产儿视网膜病变等长期发病率有关，大约有50%的早产病例与微生物侵入羊膜腔有关，进而出现炎症反应，最终影响早产发病率［8，9］。尽管围生期医学取得了不错的进展，且对于自发性早产有关的危险因素和潜在机制的了解日益增加，使得早产发病率仍然处于较高水平［10］。因此，筛选影响自发性早产发生的高危因素，寻找诊断早产的高效生物标志物，减少炎症相关并发症发生率，以降低围产期发病率具有重要意义。

Toll 样受体（toll-like receptor，TLR）作为一类可识别病原菌的蛋白质受体，能够发挥促炎作用以及在绒毛膜羊膜炎、未足月胎盘早破等病理变化中发挥作用［11］。TLR2 属于一种活性很高的Toll 样受体因子，主要在革兰氏阳性菌中激活细胞，在巨噬细胞、单核细胞以及中性粒细胞中发挥调节作用，可通过相关信号途径激活炎性反应，诱导环氧合酶-2以及前列腺素E2 合成，从而导致子宫收缩，诱发早产［12］。研究表明，外周血可溶性CD14 可促进肽聚糖TLR2 结合，从而促进肽聚糖激活核转录因子信号转导途径［13］。Walsh 等［14］报道显示，TLR2 在早产特别是合并妊娠绒毛膜羊膜炎中表达明显上调，其可能通过介导炎症反应或诱导细胞凋亡促进早产。研究表明，白细胞介素、肿瘤坏死因子以及γ-干扰素等可诱导MCP-1 生成，从而增加单核-巨噬细胞活性，继续分泌白细胞介素等细胞因子，最终导致早产、流产发生［15］。周静等［16］报道表明，感染性早产产妇血清MCP-1、sTNFR-Ⅰ、HMGB1 以及TNF-α 表达明显上调，上述指标可以作为预测感染性早产的生物标志物。本研究发现，TLR2+MCP-1+TNF-α 三者联合诊断的优于各指标单独诊断以及不同组合间诊断，表明TLR2、MCP-1、TNF-α 对自发性早产发生具有良好的预测价值，各指标联合诊断可降低误诊率。但本研究样本量受限，只能得到初步的结论，今后将需要增加样本例数，增加纳入指标，为自发性早产的预测提供更加全面的证据。

综上所述，自发性早产发生与孕产妇孕次、早产史、生殖系统感染、妊娠期高血压以及血清炎症因子TLR2、MCP-1、TNF-α 水平等多种因素有关，监测血清炎症因子TLR2、MCP-1、TNF-α 水平对预测自发性早产的发生，以及尽早采取积极预防措施具有临床指导意义。