中药复方治疗心脏神经官能症疗效Meta分析及用药规律分析*

曹 语，刘勤社，袁瑞华，成 雅，何 锐，王娜娜，董 静，邓国荣，王海芳△

（1.陕西中医药大学，陕西省中西医结合心血管病防治重点实验室，咸阳市中西医结合心血管病防治重点实验室，陕西 西安 712046；2.陕西中医药大学真实世界临床研究院，陕西 西安 712046；3.陕西省人民医院中心实验室，陕西 西安 710068；4.陕西中医药大学第二附属医院心内科，陕西 西安 712000）

心脏神经官能症（cardiac neurosis，CN）是一类以自主神经功能障碍为特征，并与心血管功能紊乱紧密相关的临床综合征[1]，发作时常伴有多种心血管躯体化症状，多由强烈的情绪刺激或难以自主调节的持续紧张状态等精神创伤引起。研究表明，CN具有反复发作性，可增加心血管不良事件的发生率，因此积极识别及防治心脏神经官能症具有重要的临床意义[2]。

现代医学防治CN的方式，多以精神类、营养神经类及抗心律失常类药物等对症支持为主，短期疗效显著，但常伴有明显的副作用，且远期复发率较高，加之部分患者用药依从性差，由此对其治疗产生一定的局限性[3]。中医药治疗CN的长期临床实践中，注重整体观念，辨证治疗，加之组方灵活，具有不同程度的潜在防治优势，但临床辨治中尚缺乏一致分型及用药规律。近年来，已有不少采用随机对照试验研究以口服中药复方干预CN，且多篇系统评价对具体中药制剂在临床CN的诊治效果方面进行梳理，本次研究基于前期经验，再次以Meta分析方法对单纯中药复方作用于此类疾病的临床疗效及其用药规律作进一步综合性评价，为中药广泛用于治疗CN提供更为有效的临床证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索：中国期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库（WanFang）、PubMed、Cochrane library、Embase。中文检索词：“中医”“中药”“中医药 ”“治疗 ”“心脏神经症”“心脏神经官能症”“心血管神经症”“心血管神经官能症”；英文检索词：“cardiac neurosis”“cardiovascular neurosis”“Traditional Chinese Medicine”“Chinese herbal compound”“therapy”。检索时限为建库至2019年12月。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 试验设计 公开发表的随机对照研究。

1.2.2 研究对象 经目前或过去公认的CN诊断标准明确诊断，无合并冠心病、风心病、心肌病等器质性心脏病，无甲亢、严重肝肾功能不全及恶性肿瘤等其他器质性功能不全疾病；对纳入病例来源、病程、性别及年龄均无限制。

1.2.3 干预措施 试验组予中药复方治疗，对照组予单纯西药治疗；二者在治疗过程中可予适当心理疏导。

1.2.4 评价指标 主要评价指标：临床总有效率。次要评价指标：中医证候评分、负性心理情绪评分及安全性评价等。

1.2.5 疗效判断方法 临床总体疗效判定方法：参照卫生部制定的《中药新药临床指导原则》[4]，或国家中药管理局颁发的《中医病症诊断疗效标准》[5]。标准分为4个层次，痊愈：原有症状和体征基本消失大于90%；显效：原有症状和体征较前减轻大于70%；有效：原有症状和体征较前有好转或减轻30%～70%；无效：未改善，或加重。

负性心理情绪评分判定方法：以Zung式焦虑自评量表（SAS）、抑郁自评量表（SDS），或汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、抑郁量表（HAMD）予治疗前后进行量表测评。

1.2.6 排除标准 ①非随机对照试验；②重复发表或无法获得全文的文献，不同时期发表的重复文献，选择纳入数据更为全面的研究；③临床试验设计不合理或不严谨；③治疗组干预措施采用除外口服中药复方的辅助中医治疗方法（如针灸、推拿及贴敷等）。

1.3 数据提取 参照纳入和排除标准提取数据，由2位研究者采取“背对背”方式完成。提取内容包含：①基本资料：第一作者、发表时间、随机方法、人群特征及诊断标准等；②治疗方法；③结局指标：报告的指标、经干预后有无结局指标缺失及不良反应等。若遇分歧，请求第3方协助解决。

1.4 质量评价 选取Cochrane协作网提供的偏倚风险工具，评价各RCT研究方法学质量，内容包含：①随机序列；②分配及方案隐藏；③盲法；④失访偏倚；⑥选择性报告研究结果；⑦其他偏倚；若遇分歧，请求第3方协助解决。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3及Stata 12.0软件进行Meta分析。若结局指标为二分类变量，使用优势比（odds ratio，OR）进行分析；若为连续性变量，且RCT研究间，测量单位、方法一致，使用均数差（mean difference，MD），反之，结局指标使用标准均数差（standard mean difference，SMD）进行分析，均计算95%的可信区间（confidence interval，CI）。对纳入的RCT研究均进行异质性检验，若具有同质性或异质性不高（P≥0.1，I2≤50%），选取固定效应模型计算；若异质性不可忽略（P＜0.1，I2＞50%），进行亚组或敏感性分析异质性来源，经分析无临床异质性，选取随机效应模型；反之，仅定性描述。Egger’s检验检测潜在发表偏倚，必要且纳入研究数量充分时，通过剪补后漏斗图进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 检索结果 经检索，获得可能相关的文献1 279篇，其中英文4篇，中文1 275篇；再次筛选，最终纳入20篇RCT文献。筛选流程及结果详见图1。

2.2 纳入研究基本情况 最终纳入20项RCT研究，合计1 778例患者，试验组896例，对照组882例，所有受试者均为门诊或住院病人，各研究间基线情况基本一致。纳入研究的基本情况见表1。

表1 纳入文献基本情况

图1 文献筛选流程

2.3 纳入研究的质量评价 9项研究报道采用随机数字列表法[6，9，14-16，18，20，22-23]，1 项研究采用抽签法分组[24]，1项研究采用区组随机分组[13]，其余研究未言明试验中所用的具体随机法；20项研究均未提及使用分配隐藏、盲法；1项研究提及6例受试者因出现不良反应而脱落[13]，余研究无脱落及失访；所有研究均无选择性报告结果；研究的完整试验方案均未提供，因此无法明确是否存在其他偏倚风险。见图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床总有效率分析 纳入的20项研究中，19项研究[7-25]（n=1 723）报道了临床疗效，各研究同质性显著（Chi2=12.85，P=0.80，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析，临床疗效合并效应量 [OR=3.89，95%CI（2.93，5.18），Z=9.35，P＜0.000 01]，结果显示：经中药复方治疗CN临床疗效优于单纯西药治疗。见图3。

图2 纳入文献偏倚情况

图3 临床疗效总有效率分析

2.4.2 中医证候积分分析 纳入的20项研究中，有6项研究[8，14-16，19，24]（n=652）评价了中医证候积分改善情况，其中2项研究[8，24]分别评价了具体不同症状的证候积分，在此不作合并分析。其余研究中医证候评分方法不一致，故采用标准均数差（SMD）合并分析，研究具有异质性（P=0.05，I2=62%），采用随机效应模型进行统计[n=392，SMD=-1.04，95%CI（-1.39，-0.70），Z=5.89，P＜0.000 01]，结果显示口服中药复方在改善中医证候积分方面优于西药治疗，且各组的差异具有统计学意义。将单个研究逐一剔除同时合并剩余研究，进行敏感分析以寻求异质性来源，发现将其中一项研究[16]剔除后不存在异质性。细读各研究，发现4项研究中，仅此项研究[16]评分标准与余3项不同，判断其为异质性来源，而异质性的原因即是研究间评分标准的不完全一致，故将其剔除后对剩余研究进行再次分析。剩余3项研究[14-15，19]评价方法均一致，故采用均数差（MD）合并分析，同质性显示（P=0.89，I2=0%），采用固定效应模型进行统计[n=272，MD=-8.72，95%CI（-10.41，-7.03），Z=10.10，P＜0.000 01]，相比剔除前，统计结果无明显改变，提示中药复方在改善CN中医证候积分方面具有优势。见图 4、图 5。

图4 中医证候积分分析

图5 剔除文献后的中医证候积分分析

2.4.3 SAS量表评分分析 纳入的20项研究，5项研究[6，14，15，22，23]（n=403）对治疗前后SAS评分进行了评价，且各研究具有异质性在可接受范围内（P=0.31，I2=17%），采用固定效应模型进行统计 [MD=-5.61，95%CI（-6.68，-4.54），Z=10.28，P＜0.000 01]，结果显示，经口服中药复方治疗后SAS评分低于西药治疗，各组的差异具有统计学意义。见图6。

2.4.4 SDS量表评分分析 纳入的20项研究中，有5项研究[6，14，15，22，23]（n=403）对治疗前后SDS评分进行了评价，且各研究具有异质性在可接受范围内（P=0.39，I2=3%），采用固定效应模型进行统计 [MD=-5.87，95%CI（-7.00，-4.73），Z=10.16，P＜0.000 01]。

结果显示，经口服中药复方治疗，SDS评分较前减低，各组差异具有统计学意义见图7。

图6 焦虑自评量表（SAS）评分分析

图7 抑郁自评量表（SDS）评分分析

2.4.5 HAMA量表及HAMD量表评分分析 纳入的20项研究中，仅1项研究[24]（n=90）报道了治疗前后HAMA量表及HAMD量表评分的详细数据，结果显示中药复方治疗后HAMA及HAMD量表评分改善率高于西药治疗，未做Meta分析。

2.4.6 安全性分析 纳入的20项研究中，有7项研究[6，12，13，17，22-24]（n=577）报道了用药的安全性，余研究未详细描述用药有无不良反应。其中3项研究[7，13，23]2组受试者均未出现不良反应；1项研究[25]提及对照组于治疗过程中有感头晕、乏力等不适者；另3项研究[13，17，23]对治疗过程中不良反应进行了详细报道，各研究异质性较小（P=0.66，I2=1%），故选用固定效应模型进行统计分析 [OR=0.19，95%CI（0.08，0.44），Z=3.85，P=0.000 1]，结果显示与西药治疗相比，中药复方治疗具有较好的安全性，且不良反应少，其差异具有统计学意义。见图8。

图8 不良反应分析

2.5 发表偏倚 以临床疗效总有效率为效应指标，行Egger’s定量检验发表偏倚，结果提示P=0.874＞0.05，表明各研究间无明显的发表偏倚；进而行剪补法继续分析，剪补前：固定效应OR＝1.339，随机效应OR＝1.339；剪补后：固定效应OR=1.274，随机效应OR=1.274；效应值无明显变化，提示研究结果稳定，具有可信度。见图9、图10。

图9 临床疗效总有效率Egger’s检验分析

图10 临床总有效率剪补后漏斗图

2.6 中药复方用药规律分析 纳入的20项研究，涉及63味中药，使用频次达164次。总结使用频率超过3次的单味药，其中以茯苓、柴胡、白芍、龙骨、牡蛎使用频次较高；根据《中药学》（第9版），将涉及中药进行分类，共分为13类，其中以白芍为主的补益药、以酸枣仁为主的安神药使用频次较高。见表2、表3。

表2 单味中药使用频次

表3 中药分类使用频次

3 讨论

心血管系统疾病中，非器质性疾病的患者之中约有1/3存在自主神经功能障碍，其中多数为CN，虽具体病因不明确，但发病多与心理情绪及精神因素相关[26]。据其临床症状，CN属中医“心悸”“怔忡”范畴，病位主在心，与肝、脾相关[27]，“七情过度”为其主要发病内在因素，久病又耗心气、伤心阴，易发为虚实夹杂之证。

综合查阅线上文献发现，已有系统评价提示具体中药制剂（参松养心胶囊、稳心颗粒、柴胡加龙骨牡蛎汤）在CN临床疗效中具有潜在中医防治及现代药理学优势[28-31]。其中多数研究仅对临床有效率及不良反应发生率两项结局指标作了优势对比评价，整体纳入结局指标不够全面；另外，各项研究均缺乏明确而统一的疗效参考标准，均可能影响结论的客观真实性。基于前期系统经验总结，本次研究纳入的文献包括了以中医辨证为基础的多种中药复方治疗方案，再次从单纯中药复方对比西医角度，对多种相关结局指标的综合治疗效果进行系统评价，同时探究其中药复方用药规律。

本次研究结果显示：与西药相比，中药复方对于CN的治疗更具有优势，可提高临床有效率，并有效改善负性心理情绪。同时，口服中药复方较西药安全性更好，规避西医或中西联合治疗产生的不良反应及依赖性，进一步提高患者的工作效率、生活质量及远期预后。

分析纳入各项研究用药，单味中药以茯苓、柴胡、白芍为较多纳入复方使用；中药分类则益气补阴、养心安神类方药使用频次较高。药理学研究显示，中药单体成分CN治疗亦有优势：茯苓中药功效与其组分具有利尿、保肝、保护胃肠功能及镇静作用相关[32]；柴胡具有抗忧郁、神经功能保护、及镇静、镇痛、抗癫痫等神经系统改善作用[33]；白芍主要有效成分白芍总苷可通过保护神经元、调节中枢神经递质发挥抗抑郁作用[34]，且其二者又兼具保肝作用。何立人教授早先提出“治心不惟心”，强调“以肝为枢调治心系疾病”[35]；林钟香教授认为五脏六腑心肝易同病，治疗时宜疏肝、养肝、柔肝[36]。另外，药对配伍研究发现，柴胡-白芍相伍疏表散邪、和解柔肝、升阳益木，同时，在现代药理学方面，柴芍通过协同调节信号传导通路发挥抗抑郁作用，相比单药更具有优势[37]。

本次研究尚存在以下不足：①纳入研究均为中文文献，结果对于其他种族应谨慎评估；②纳入的研究未明确言及分配隐藏及盲法，不排除“假阴性”“假阳性”结果；③本次研究对线上RCT研究进行了广泛检索，但仍然无法保证是否全面纳入符合标准的研究。由此，研究的外部真实性和偏倚程度可能会受到影响。

综上所述，中药复方对于心脏神经官能症疗效确切，安全可靠，且具有用药规律性。临床工作者应按照循证医学要求，注重把握临床研究的可控制因素质量，积极开展大样本、多中心、设计科学合理的高质量临床研究，期待不断完善临床RCT研究设计方案，有更多的大样本、高质量研究加以提高分析结论的论证强度。