柴胡疏肝散加减治疗慢性萎缩性胃炎肝胃不和证的Meta分析*

2020-07-23杨慧萍朱梦佳蔡萌强赵文霞

云南中医学院学报 2020年1期

王淋，杨慧萍，朱梦佳，蔡萌强，赵文霞

（1.河南中医药大学，河南郑州 450000；2.河南中医药大学第一附属医院，河南郑州 450000）

慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是一种常见的炎症性疾病，通常以胃腺体结构化生萎缩或胃腺结构丧失为特征[1]。临床以上腹部疼痛，腹胀，嗳气，厌食等非特异性症状为表现[2]，是肠型胃癌的癌前阶段之一，发病率高[3]。现代医学通常使用抑酸药物、粘膜保护剂、根除幽门螺杆菌、消化剂和胃肠促动药缓解临床症状和改善生活质量[4-6]。然而研究表明，长期使用西药的患者可能更容易出现弥漫性或线性/微小结节性嗜铬细胞样细胞增生[7]，不良反应明显。

近年来，中医药在治疗CAG方面优势明显[8]，CAG 属中医学“痞满”“胃脘痛”“嘈杂”等范畴[9]。其中，脾虚、气滞是疾病的基本病机[10]。肝胃不和证又名肝胃不调证、肝气犯胃证[11]，近来在CAG治疗中已成为重要证型之一[12-14]。临床常用疏肝和胃法治疗肝胃不和证，其中柴胡疏肝散使用频率最高，为68.87%[15]。柴胡疏肝散又名柴胡疏肝汤，见于《景岳全书》卷五十六，主要由柴胡、陈皮各二钱，芍药、枳壳、香附、川芎各一钱五分，炙甘草五分组成[16]。现在多应用于脾胃疾病。本研究运用循证医学的方法对大量的文献进行回顾性分析，搜集柴胡疏肝散治疗CAG肝胃不和证的随机对照试验，进行Meta分析，进一步明确柴胡疏肝散治疗CAG肝胃不和证的有效性，以期为治疗CAG提供参考借鉴。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 研究类型柴胡疏肝散加减治疗CAG肝胃不和证的随机对照试验。

1.1.2 研究对象西医诊断符合CAG的诊断标准[17]，中医诊断符合CAG肝胃不和证[17]，不受年龄、性别、病程限制。

1.1.3 干预措施试验组采用柴胡疏肝散加减，对照组为常规西药治疗。

1.1.4 排除标准 ①动物试验、临床经验、综述、个案等非随机对照试验；②无对照组或采用自身对照的研究；③治疗组联合其他西药或中药方剂的临床研究；④无法获取全文的文献。

1.2 结局指标主要结局指标为临床总有效率，次要结局指标包含治疗后病理检查肠上皮化生、胃黏膜萎缩、异型增生度积分，血清胃泌素G17积分水平，症状疗效总有效率。

1.3 检索策略检索 Pubmed，Web of Science，Cochrane Library，中国期刊全文数据库（CNKI），万方数据库和维普中文期刊服务平台（VIP），检索时间从建库至2019年10月1日，并追踪检索纳入文献的参考文献，检索采用主题词与自由词结合的方法，中医检索：（柴胡疏肝散或柴胡疏肝汤）并慢性萎缩性胃炎并（肝胃不和或肝胃不调或肝气犯胃），西医检索：（Chaihu Shugan San OR Chaihu Shugan Decoction OR Chaihu Shugan Tang）AND Chronic atrophic gastritis AND（Disharmony between liver and stomach OR Hepatic qi attacking stomach）。

1.4 文献质量评价与资料提取根据纳入与排除标准，由2名研究人员独立进行文献筛选、基本资料提取、文献质量评价以及交叉核对，如遇分歧，由第3方研究员参与讨论并协助解决。纳入研究运用Cochrane系统评价手册5.1.0推荐的Risk of Bias工具[18]进行方法学质量评价，具体采用“低风险（Low Risk）”“高风险（High Risk）”“不清楚（Unclear Risk）”进行评判。

1.5 统计学分析采用ReviewManager5.3对提取的数据进行统计分析。计量资料采用加权均数差（MD）、计数资料采用相对危险度（RR），均以95%可信区间（CI）表示各效应量。采用卡方检验对纳入研究进行异质性检验，若研究间有同质性（P＞0.05，I2＜50%），使用固定效应模型，若有明显异质性（P＜0.05，I2＞50），则使用随机效应模型。若存在异质性则需进行敏感性分析，通过逐篇排除文献的方式，分析异质性产生的原因。采用“漏斗图”分析检验纳入研究是否存在潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果初检共获得122篇相关文献，去除重复文献47篇，通过阅读题目和摘要排除59篇，通过阅读全文排除5篇，最终纳入11篇文献[19-29]，共1 068例患者。文献检索流程，见图1。

2.2 纳入文献一般特征纳入研究基本特征，见表1。方药组成，见表2。

图1 文献检索流程

表1 纳入研究基本特征

表2 方药组成

2.3 纳入文献方法学质量评价 11项研究[19-29]均提及随机分配，其中2项研究采用随机数字表法[19，22]，1项研究采用电脑随机分配[23]；所有研究均未提及是否实施盲法及是否分配隐藏；所有研究均不清楚是否有选择性报告结果；均不清楚是否有其他偏倚；结局数据均完整。纳入研究方法学质量评价结果，见图2。

图2 纳入研究方法学质量评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率所纳入11项研究[19-29]均报道了柴胡疏肝散加减治疗肝胃不和型CAG临床疗效，共计1 068例患者。异质性检验显示，11项研究间无异质性（P=0.04，I2=48%），采用固定效应模型进行分析，结果表明，在有效率方面，柴胡疏肝散加减治疗CAG肝胃不和证优于常规西药组，差异有统计学意义[RR=1.25，95%CI（1.19，1.33），P<0.000 01]。见图 3。

图3 柴胡疏肝散与常规西药组治疗的总有效率比较

2.4.2 主要症状疗效 2项研究[27，29]报道了柴胡疏肝散对比西药治疗肝胃不和型CAG的主要症状疗效情况，共174例患者，合并异质性检验显示，2项研究间无异质性（P=0.46，I2=0%），采用固定效应模型进行分析，结果表明，柴胡疏肝散加减治疗CAG肝胃不和证的主要症状疗效优于常规西药组，差异有统计学意义 [RR=1.57，95%CI（1.30，1.89），P<0.000 01]。见图 4。

图4 柴胡疏肝散与常规西药组治疗的主要症状疗效比较

2.4.3 病理检查积分

（1）胃粘膜萎缩：纳入 2 项研究[22，29]，共 174例患者，合并异质性检验显示研究间无异质性（P=0.90，I2=0%），采用固定效应模型分析，结果表明，与对照组相比，柴胡疏肝散加减能改善肝胃不和型CAG患者的胃粘膜萎缩情况，差异有统计学意义 [MD= -1.53，95%CI（-1.93，-1.12），P<0.000 01]。见图 5。

图5 柴胡疏肝散与常规西药组治疗的胃粘膜萎缩病理积分比较

（2）肠上皮化生：纳入 2 项研究[22，29]，共 174 例患者，合并异质性检验显示，纳入研究间无异质性（P=0.30，I2=6%）。采用固定效应模型分析，结果表明，与对照组相比，柴胡疏肝散加减能改善肝胃不和型CAG患者的肠上皮化生情况，差异有统计学意义 [MD=-0.79，95%CI（-0.95，-0.63），P<0.000 01]。见图6。

（3）异型增生度：纳入 2 项研究[22，29]，共 174 例患者，合并异质性检验显示，纳入研究间无异质性（P=0.95，I2=0%）。采用固定效应模型分析，结果表明，与对照组相比，柴胡疏肝散加减能改善肝胃不和型CAG患者的异型增生度情况，差异有统计学意义 [MD=-0.69，95%CI（-0.84，-0.55），P<0.000 01]。见图7。

图6 柴胡疏肝散与常规西药组治疗的肠上皮化生病理积分比较

图7 柴胡疏肝散与常规西药组治疗的异型增生度病理积分比较

（4）血清胃泌素 G17：纳入 2 项研究[19，25]，共 300 例患者，合并异质性检验显示，纳入研究间无异质性（P=0.86，I2=0%）。采用固定效应模型分析，结果表明，与对照组相比，柴胡疏肝散加减能改善肝胃不和型CAG患者的血清胃泌素G17水平，差异有统计学意义[MD=3.61，95%CI（2.89，4.33），P<0.000 01]。见图8。

图8 柴胡疏肝散与常规西药组治疗的血清胃泌素G17比较

2.5 敏感性分析基于柴胡疏肝散加减治疗CAG肝胃不和证总有效率Meta分析结果，逐一排除某个研究重新分析，异质性及研究结果并未发生明显改变，说明研究结果对不同效应量的改变均稳健。

2.6 安全性分析纳入11篇文献[19-29]对不良反应的发生情况均未作提及。

2.7 发表偏倚以纳入研究的临床总有效率RR作为横坐标，以SE（log[RR]）值作为纵坐标绘制漏斗图。从图中看出，散点分布不对称，表明纳入研究可能存在一定发表偏倚。见图9。

图9 柴胡疏肝散加减治疗CAG肝胃不和证的Meta分析漏斗图

3 讨论

CAG属中医“痞满”“胃脘痛”“嘈杂”等范畴，通常由外邪、饮食、情志所致。本病病位在胃，与肝脾密切相关，肝气郁滞，疏泄失常，胃失和降则出现一系列临床症状。柴胡疏肝散出自《景岳全书》的名方，由柴胡、芍药、陈皮、香附、枳壳、川芎、甘草7味药组成。方中柴胡、芍药以柔肝解郁，陈皮、香附、枳壳以理气滞而疏肝，川芎以行气活血，甘草以和中缓急，调和药性。诸药共奏疏肝解郁，行气止痛之效。现在研究表明，柴胡、白芍和炙甘草均具有抗炎、镇痛及调节免疫作用[30-32]，川芎具有改善血液循环及镇痛作用[33]，枳壳有调节胃运动、调节免疫力、抗肿瘤等作用[34]，陈皮能明显的促进胃排空[35]，而香附能延缓胃排空，减少溃疡的发生[36]。临床应用本方治疗肝郁气滞、郁久伤脾所致急慢性胃炎、慢性肝炎，常可获其意想不到的效果，值得临床推广应用。

目前，国内很多研究表明中医药在治疗CAG方面有着独特优势，但临床研究设计不合理，诊疗评价不规范等原因，得出的结论零散、单一，尚缺乏统一认识。因此，本文采用循证医学的方法对多个研究结果进行综合分析，作出系统评价。本篇共纳入11项RCTs，共1 068例患者，单个样本量最大200例，最小58例，Meta分析结果显示，与常规西药组相比，柴胡疏肝散加减治疗CAG肝胃不和证在临床总有效率、主要症状疗效、病理检查积分及血清胃泌素G17水平等方面均具有良好疗效。但对安全性重视不够，所有研究均未提及不良反应发生情况。

本研究存在一定局限性。第一，所纳入研究样本量较小，可能存在测量偏倚及实施偏倚；第二，纳入的研究的质量总体偏低，所纳入的11项研究中，提及随机数字表法的有2项，提及电脑随机分配的仅1项，均未说明是否采用分配隐藏、是否实施盲法，可能造成选择性偏倚；第三，由于纳入文献数量较少，且均为中文文献，致漏斗图中散点分布不均，存在发表偏移，可能降低系统评价证据强度；第四，缺乏灰色文献检索，可能存在选择性偏倚。

目前，国内开展中医药治疗CAG临床研究较多，但研究方法学质量普遍较低，样本量较小，在今后的研究中应提高研究文献的方法学质量，加大样本数据，在试验设计、实施及随访等阶段严格要求，采取随机、对照、双盲的方法，对CAG病理学学积分、症状积分、胃镜下粘膜情况等要广泛报道，并且要长期随访。从而为今后临床研究提供强有力循证医学证据。