复方中药治疗小儿积滞随机对照试验的系统评价和Meta分析*

邹小秋，吉训超，黄晓华，欧阳学认△

（1.广州中医药大学，广东 广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405）

小儿积滞，是一种由喂养不当导致的，以食积停聚中脘，积而不化，气滞不行为主要病机的脾胃病[1]。本病可见于各年龄段小儿，尤其以婴幼儿为多[2]。研究表明，小儿积滞病因多样，如过度饮食、高能量饮食、体虚易感、强迫喂养等[3]。积滞伤脾，脾主后天，属气血生化之源，小儿脾病日久，势必累及他脏，使诸脏气血皆虚，对身心造成不良影响。本病临床特点与西医学的小儿功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）类似。目前FD的西医治疗主要以促进胃肠蠕动、消化、抑制胃酸分泌等为主[4]。但要求服药时间较长，且容易产生恶心、上腹部不适等胃肠道反应，降低患儿生活质量[5]。

喂养不当、素体虚弱是小儿积滞的主要中医病因，治疗常以消食化积、理气导滞为基本原则。中药治疗小儿积滞具提升治疗效果[6-20]，改善患儿食欲[7-8，11]，降低复发率[8]，较少发生不良反应[12]等特点。目前已有关于中药治疗小儿积滞的临床研究，证明了中药在提升疗效方面的优势，但研究设计类型不一，质量参差，因此有必要对目前中药治疗小儿积滞的随机对照试验进行系统评价，以期为临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准和排除标准

1.1.1 纳入标准 ①所有涉及评价中药治疗小儿积滞有效性的随机对照试验（RCT）都被纳入，包括部分其所纳入的受试者的临床特点与中医小儿积滞相似的关于功能性消化不良的RCT，不限语言、文体；②研究对象为积滞患儿，不限性别、种族；③分组后，一组予单纯口服中药治疗，另一组予中医外治法或西药，不限剂型、服药法、服药时间及疗程；④结果指标为总有效率、食欲改善积分、中医症状积分、中医证候疗效、复发率、不良事件发生率。

1.1.2 排除标准 ①数据重复的多篇文献，仅保留信息最全及样本量最大者；②诊断标准、疗效判定标准不明的文献；③中药组治疗方案包含了推拿、针灸、贴敷等中医外治法或西药治疗的文献；④2组均包含了中药疗法的文献；⑤受试者基本特点或干预措施描述不清晰的文献。

1.2 文献检索方法 检索范围：检索的数据库包括维普（VIP）、知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方、PubMed及Cochrane图书馆。检索时间：从上述数据库建库至2019年11月1日。检索词：中医、中医药、积滞、食积、食滞、功能性消化不良、消化功能紊乱。检索方式：主题词结合相应自由词。

1.3 文献筛选及数据提取 2名研究员独立进行文献筛选、信息提取，包括：研究基本特征（如第一作者、发表年份、样本、人群特点、干预措施等）、质量学指标、其他需要收集的信息等。当2名研究员意见不一时，通过讨论或与另一位研究员协商解决。文献筛选流程见图1。

图1 文献检索流程图

1.4 文献质量评价 应用RevMan5.3中ROB偏倚风险评估表对纳入文献的质量进行评估，包括：随机序列产生、分配隐藏、对研究者和受试者施盲、研究结局盲法评价、结局数据的完整性、选择性报告研究结果、其他方面的偏倚。评估分为3个等级：low risk、high risk、unclear risk。

1.5 统计学方法 采用RevMan5.3、Stata15.0进行Meta分析。计数资料采用比值比（odds ratio，OR），连续变量采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）表示治疗效应，并给出95%的置信区间（confidence interval，CI）。当 Meta分析结果异质性较低（I2<50%）时使用固定效应模型合并效应量，反之使用随机效应模型。绘制漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献的特征和方法学质量 6个数据库初次检索共检索出1 105篇文献，经筛选后，15篇文献最终被纳入进行分析。所纳入的15篇文献语种均为中文，共涉及1 639例小儿积滞患儿，其中男性943例，女性696例。试验平均样本量约为109例，最小60例，最大226例。

根据对照组干预措施的不同，分为2个亚组：中药对比外治法组（7篇）、中药对比西药组（8篇）。纳入文献的基本特征见表1。

偏倚风险评估：①随机序列产生：7篇研究[6-8，11-12，14，18]提及随机措施，其中随机数字表法见于 3个 RCT[7-8，11]，计算机分层区组随机见于2个RCT[6，12]，依据患儿就诊顺序随机分配则见于2个RCT[14，18]，其余研究未描述随机措施；②分配隐藏：所有研究均未明确提及；③对研究者和受试者施盲：5篇文献[6，10，12，16，19]提及盲法的应用，其中 4 篇[6，10，12，19]采取了双盲，1篇[16]采取了单盲，其余均未描述施盲方法；④研究结局盲法实施：均未描述；⑤脱落或失访：2篇文献[6，12]提及脱落或失访情况，其他无脱落或失访。ROB偏倚风险评估结果见图2。

表1 纳入文献的基本特征

图2 纳入文献偏倚风险评价

2.2 Meta分析结果

2.2.1 临床总有效率分析 虽然所参考的疗效标准不一（见表1），但15个研究的疗效都分为如下4个等级：痊愈、显效、有效、无效，且无效的定义（与治疗前相比，患儿的食欲食量的改善并不显著）基本一致。因此可以计算总有效数（样本量-无效数）后进行Meta分析。

15 项研究中 8 项[6，8-9，12，16-19]为中药与西药对比，7项为[7，10-11，13-15，20]中药与中医外治法对比。分别进行合并分析，中药对比西药组纳入1 030例患儿，中药对比中医外治法组纳入609例患儿。结果显示：中药对比西药组的异质性较小（P=0.15，I2=34%），中药疗效优于西药[OR=2.51，95%CI（1.75，3.59），P<0.05]；中药对比中医外治法组的异质性较小（P=0.87，I2=0%），中医外治法优于中药[OR=0.21，95%CI（0.12，0.37），P<0.05]，具体见图 3。

图3 总有效率森林图

2.2.2 中医积分分析 15项研究中有3项研究[7-8，11]参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[24]或《中药临床试验设计实践》[23]中的量表对小儿积滞的症状程度进行分级，并对积滞患儿经治疗后的食欲改善情况进行评分。3篇研究异质性较小（P=0.93，I2=0%），中药组治疗后的食欲改善积分低于西药组或中医外治法组[WMD=0.59，95%CI（0.40，0.78），P<0.05]。其余结局指标，经分析均无统计学意义，具体Meta分析结果详见表2。

2.2.3 有序分类数据的Meta分析 运用“两步法”进行有序分类数据的Meta分析[25]，第1步利用有序多分类变量logistic回归分析计算每个研究治疗措施对提高疗效程度的OR值的自然对数值lnOR及其标准误selnOR，第2步则利用其lnOR及selnOR进行连续变量的Meta分析。将结果换算为OR后森林图见图4，结果提示中药对比西药并未能显著提高疗效等级[OR=1.15，95%CI（0.81，1.62），P=0.44]，单纯中药组疗效并不优于外治法 [OR=0.71，95%（0.52，0.98），P=0.04]。

表2 其余结局指标Meta分析结果

图4 “两步法”有序数据的Meta分析结果

2.3 敏感性分析 2个亚组内分别剔除某一文献，重新计算2个亚组各自的合并效应值，结果显示：文献剔除后，2个比较亚组各自的合并效应值方向与剔除前一致且均有统计学意义（P<0.05），具体Meta分析结果详见表3、表4，提示研究结果可靠。

2.4 倒漏斗图 将纳入的15篇文献，以临床总有效率为结果指标，绘制漏斗图，结果见图5，各个点基本对称地分布在漏斗两侧，表明不太可能存在发表偏倚。

表4 中药对比西药组敏感性分析

3 讨论

3.1 疗效分析 本系统评价定量综合分析结果显示，复方中药治疗小儿积滞的总有效率优于西医药物疗法而逊于中医外治法。在食欲改善方面，除部分中药组对结局的改善优于其他疗法之外，尚不能从总体上确定复方中药在改善食欲方面优于其他疗法。考虑本系统评价纳入的部分文献方法学描述欠清晰，研究质量难以评估，仍需要通过多中心、大样本的随机对照试验研究，提供更加可靠、准确的证据。

图5 漏斗图

3.2 本系统评价的局限性 本研究在系统评价目前关于中药对比西药或中医外治法治疗小儿积滞的RCT的基础上进行Meta分析，发现中药疗效优于西药但逊于中医外治法。然而，由于下列原因，在将中药或中医外治法代替西药，广泛应用于治疗小儿积滞之前，还需要更多证据的积累。

3.2.1 试验的方法学质量 从当前能够获得的RCT数据来看，国内RCT研究的方法学描述欠清晰，文献质量难以完整评估。纳入的文献中66.7%的研究（10/15）并未描述具体的随机化措施，只有33.3%的研究（5/15）描述了随机分组的方法；只有33.3%的研究（5/15）提及盲法，且只提及“盲法”字样，而盲法描述欠清晰的研究占了20%（3/15），只有13.3%的研究（2/15）具体描述了盲法的实施；描述了受试者的脱落或失访情况及其原因的研究仅占13.3%（2/15），没有文献明确提及随机分配隐藏。因此本系统评价纳入的文献的研究偏倚较大，影响了后续Meta分析的结论的可靠性。

3.2.2 复方中药的选择 从纳入的各文献中所运用的具体方药来看，有2篇[8，19]文献运用的是中药汤剂，其余 13篇[6-7，9-18，20]文献运用的均是中成药，并且有 10篇[6-7，9-13，15-16，20]文献在运用时都根据患儿的年龄进行了剂量上的调整。而本研究将不同的中药及剂型进行合并分析，将各种类型的中药视为同一类疗法，且合并后仍不能完全代表广义的中药疗法，故结论有局限性，不能得出复方中药治疗小儿积滞的严谨的肯定或否定的结论，研究结果的推论也因此受到限制。

3.2.3 复方中药的远期疗效 纳入的文献中只有2项研究分别进行了2个月[14]和3个月[8]的随访。其余文献均未报导随访情况，无法进行进一步的合并效应分析。

3.2.4 结局指标的选择 纳入的各项研究虽都是根据食欲食量较治疗前的改善情况来评定疗效的。但部分研究所采用的中医症状积分尚未得到学术界公认，且有2篇文献[11，14]报导的积分数据不完整，导致无法纳入分析，也可能对结果产生影响。本系统评价纳入的文献对结局指标的评定大部分为临床疗效的主观评定，缺乏相对客观的实验室指标，导致本研究分析的结局数据单一。

3.3 对未来研究的启发

3.3.1 研究方向的选择 本研究主要评价的是中药（包括中药汤剂和中成药）治疗小儿积滞的疗效，但经分析发现中药治疗小儿积滞的效果虽然优于西药，但却逊于中医外治法（包括推拿、捏脊、穴位贴敷、摩腹等）。

中药干预的治则治法主要有健脾益气、消食导滞等，反映了本病的病机以脾气虚弱，运化无权，导致乳食停聚于中焦胃脘，积聚不化，气滞不行。组方用药多以人参、白术、黄芪等补益脾气，同时重用焦山楂、焦神曲、莱菔子、鸡内金、焦麦芽等消导食滞，消补并重。以食滞为主者，直消其食；正气既虚，则消补兼施；有郁热者，消清并用。根据患者病程及体质决定消与补、消与清的侧重。现代药理研究也表明，补益类中药如黄芪、人参等多有扶正作用[26]，部分健脾类中药如白术还可以促进胃泌素分泌，具有保护胃粘膜的作用[27]。而消食类中药山楂具有促进胃分泌胃酸，同时增强胃蛋白酶分泌及活性，达到消食开胃、增进食欲的作用[28]。清热类中药大黄、黄连则具有提高胃蛋白酶活性，加速胃排空，调节胃肠道平滑肌紧张度等作用[29-31]。且相对于西药，中药不良反应少，复发率低，大部分治疗小儿积滞的中药，尤其颗粒剂型的中成药还具有较好的口感，服用方便，减轻了患儿的服药痛苦，有利于提高患儿依从性。而中医外治法，通过对患儿局部进行机械性刺激，也具有增强胃肠的蠕动，从而达到消食化积，增进患儿食欲的作用[32]。且与中药治疗相比，外治法更加简单易行，方便操作，更适合对口服中药依从性差的患儿。因此，未来可针对中药或中医外治法治疗小儿积滞的疗效设计更加规范的，多中心、大样本的RCT研究，并在此基础上进行文献的筛选，进一步分析。

3.3.2 研究方案的设计 近年来，国内开展的中药治疗小儿积滞的临床试验数量逐渐增多，但其质量有待提高。对于今后随机对照试验的建议：①在研究方案设计方面应该更加严谨，运用并严格执行随机化、分配隐藏、盲法的措施，并在文献中详细描述；试验中的病例脱落及失访情况、研究数据等都应该予以如实详尽的记录并如实报道；②在纳入受试者时参考广泛应用、普遍认可的诊断标准；③采用多样化的结局指标，包括主观的症状，相对客观的体征，以及客观的实验室检查等各个方面；④加强随访，重视药物的远期疗效观察。