我国干细胞临床研究知情同意书评阅分析——基于三地公立医院的调查*

马晨光，林 云，白莉华，王剑萍，张 勘，薛 迪**

(1 复旦大学公共卫生学院/国家卫生健康委卫生技术评估重点实验室，上海 200032，15211020051@fudan.edu.cn；2 上海市卫生健康委员会，上海 200125；3 同济大学上海国际知识产权学院，上海 200092)

知情同意是保护临床研究受试者的重要环节。患者只有对临床研究有充分了解，才能作出参与研究的真正自愿选择[1]。目前干细胞临床研究还存在较大的风险，因而干细胞临床研究知情同意书内容的规范性值得研究。本文旨在分析我国公立医院干细胞临床研究知情同意书的质量，依据临床研究知情同意书伦理审核的基本要素和干细胞临床研究的特殊性，发现我国干细胞临床研究知情同意书中存在的缺陷，为改善我国干细胞临床研究知情同意书的质量提供决策信息。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

本课题组选取了上海市、天津市和贵州省3个区域10所首批和第二批通过国家干细胞临床研究机构备案的公立医院作为被调查的医院(其中，上海市5所、天津市3所、贵州省2所)。并且，在上述公立医院中对2016-2017年已通过伦理审核的所有干细胞临床研究项目的知情同意书进行评阅。

1.2 研究方法

本研究在假设被评阅的干细胞临床研究项目的知情同意书是基于研究方案而撰写的前提下，对知情同意书进行下列方面的评阅：①研究背景的告知；②研究设计说明；③潜在收益和风险的告知；④经济补偿与赔偿告知；⑤隐私保护的说明；⑥自愿选择权益的告知；⑦联系信息的告知；⑧知情同意的签署信息；⑨其他，如知情同意书的通俗易懂性、不具诱导性或胁迫性和单方负责性等。

知情同意书评分采取5分制，1分为不符合，2分为较不符合，3分为一般，4分为较符合，5分为符合。项目缺陷是指知情同意书中无相关内容或存在相关内容表述不完整或不准确；对评阅项目存在缺陷时，评阅人在备注处填写缺陷理由的说明。在知情同意书评阅时，由课题组2名成员(医院干细胞临床研究的伦理委员会秘书和在读硕士生)进行独立评阅，若对一些项目的评分存在较大差异，由课题现场调查负责人与2名评阅人共同商讨后，2名评阅人再次作出自己的评定。在现场调查前，课题组对评阅项目的内涵进行了讨论，统一了评价的方法；在现场调查时，首先选取了3份干细胞临床研究知情同意书进行预评估，根据评阅内容逐条对预评估的知情同意书进行评阅和讨论，以达到评阅的基本共识。

1.3 统计分析方法

课题组采用Epidata录入评阅数据，采用SAS 9.3进行数据的描述性分析和一致性的Kappa检验。在数据分析中，每个项目的评分为2名评阅人的平均分，某一方面的评分为该方面下属所有项目的平均分。项目内容缺陷是指存在相关内容表述不完整或不准确：① 2位评阅人均评分为1；②至少有1位评分为1或评价项目备注中说明缺陷的理由，且经过2位评阅人讨论后判定有缺陷。

2 研究结果

本研究共对10所被调查医院的28份干细胞临床研究项目的知情同意书进行了评阅，其中3项为我国《干细胞临床研究管理办法(试行)》出台前的项目。

2.1 知情同意书评价的一致性分析

分析显示，2名评阅者对干细胞临床研究知情同意书评分的总体一致性好，Kappa值为0.96，但有2个项目(说明干细胞临床研究对象参与研究的可能风险和知情同意书通俗易懂)的Kappa值较低，分别为0.50和0.59。各项目一致性的Z值检验(Z值为4.42～8.26)和项目总体的Z值检验(Z值为39.56)显示，P值均小于0.001。

2.2 知情同意书的总体评价分析

分析显示，28份干细胞临床研究知情同意书的总体评分均值为4.14分，但各知情同意书的评分均值差异较大，最低为2.43分，最高为4.79分。知情同意书的总体缺陷率为31.76%。

2.3 知情同意书各方面的评价分析

分析显示，在知情同意书中，评分较高的方面是：隐私保护的说明(平均为4.71分)、自愿选择权益的告知(平均为4.69分)和研究背景的告知(平均为4.68分)；而评分较低的方面是：经济补偿与赔偿告知(平均为2.73分)。缺陷率分析显示，隐私保护的说明、自愿选择权益的告知和知情同意的签署信息的缺陷率较低(分别为7.14%、12.50%和16.96%)；而经济补偿与赔偿告知、研究设计的说明和联系信息的告知的缺陷率较高(分别为57.14%、55.36%和44.05%)(见表1)。

表1 干细胞临床研究项目的知情同意书内容分析(共28份)

续表

2.4 知情同意书的各项目分析

分析显示，在各项目的评价中，说明干细胞临床研究对象的纳入标准与排除标准(平均为2.14分)、说明干细胞临床研究对象参与研究的可能风险(平均为3.07分)、说明干细胞临床研究对象的经济补偿(平均为2.64分)、说明干细胞临床研究对象受到伤害时的经济赔偿方案(平均为2.82分)、说明如何与伦理委员会联系(3.43分)的评分相对较低(见表1)。

缺陷率分析也显示，说明干细胞临床研究对象的纳入标准与排除标准、说明干细胞临床研究对象参与研究的可能风险、说明干细胞临床研究对象受到伤害时的经济赔偿方案的缺陷率最高，均为78.57%；是否有实施知情同意的相关人员的个人信息和联系方式、知情同意书的内容不具有诱导性或胁迫性的缺陷率分别为60.71%和53.57%；知情同意书通俗易懂、说明干细胞临床研究对象发生不良事件/反应的处置方法、说明如何与伦理委员会联系、说明干细胞临床研究项目的承担单位、说明干细胞临床研究的背景、说明干细胞临床研究可能的社会受益、说明对干细胞临床研究对象可能产生损害的风险控制措施和说明干细胞临床研究对象的经济补偿的缺陷率也相对较高(35.71%～42.86%)(见表1)。

2.5 知情同意书的缺陷分析

评阅中发现，部分知情同意书存在夸大受试者潜在收益、具有明显诱导性描述的情况。有的知情同意书存在如下描述：“细胞治疗是目前医学界最为先进的治疗方法”“该治疗方案为首选方案”“危险度低、可放心加入研究”；有的将“重大专项”放在知情同意书的首要位置上；有的将“已通过伦理委员会批准”放入知情同意书中，作为项目的背书；有的未具体说明干细胞临床研究对受试者可能的个人受益或可能的社会受益；有的将干细胞制剂质量保证作为受试者的个人受益。

本研究也发现存在较多的干细胞临床研究的风险告知不全的情况。例如，有19份知情同意书未说明干细胞临床研究特有的风险(如致癌/致瘤性)和/或及干细胞制剂质量的风险，有的只说明了手术风险、麻醉风险，有的只说明了检验和检查风险。在干细胞临床研究风险的控制或处置告知方面，有的未具体说明风险控制措施，有的未具体说明如何处置已出现损害(如紧急联系人和联系方式)。

2.6 项目收费说明和随访时间

分析显示，虽然28个评阅项目中，9个项目对参与研究者的收费情况作了说明(主要涉及手术费、相关的检查费、药费和干细胞制备与移植费)，但仍有19个项目的知情同意书未对参与研究的相关诊疗收费进行说明。分析还显示，28项干细胞临床研究项目中，有2个项目(7.14%)的知情同意书未说明随访时间，4个项目(14.29%)的随访时间为6个月以内，7个项目(25.00%)的随访时间为12个月，6个项目(21.43%)的随访时间为24个月；随访时间为6～24个月和36个月的项目各有2个，随访时间为1个月、9个月、3～14个月、18个月和60个月的项目各有1个。

3 讨论与建议

3.1 干细胞临床研究知情同意书的质量值得关注

知情同意是保护研究参与者权益的重要手段，而知情同意书是使患者对研究项目充分知情的重要载体[2]。评阅干细胞临床研究知情同意书，有助于发现知情同意书中存在的问题，对完善干细胞临床研究知情同意书内容、促使干细胞临床研究的受试者在充分知情的前提下自愿选择，提供了需重点改善的信息。

本研究发现，两位评阅人对28份干细胞临床研究项目知情同意书的评阅，总体一致性好(Kappa值为0.96)，评价结果有较好的可靠性。但是，对说明干细胞临床研究对象参与研究的可能风险和知情同意书通俗易懂的评价，一致性较低(Kappa值分别为0.50和0.59)。这一方面可能与干细胞临床研究风险较特殊，两位评阅人对告知程度的理解略有差异有关；另一方面也是因为知情同意书是否通俗易懂具有较大的主观判断性，因此两者评价的一致性也较低。事实上，干细胞临床研究知情同意书中风险告知的恰当描述和知情同意书的通俗易懂是干细胞临床研究知情同意书撰写的难点，值得关注。

3.2 干细胞临床研究知情同意书的质量总体较好

本研究发现，28份干细胞临床研究知情同意书的总体评分均值为4.14分，尤其是在隐私保护的说明、自愿选择权益的告知和研究背景的告知方面，平均评分为4.68～4.71分。但是，各知情同意书的评分均值差异较大，最低为2.43分，最高为4.79分。这提示，我国大部分干细胞临床研究知情同意书的质量较好，研究人员和伦理委员会较好地关注了隐私保护、自愿选择权益和研究背景的告知，这使研究受试者能在知情的情况下自愿选择，保护了受试者的权益。但是，部分干细胞临床研究知情同意书的质量相对较差，有待提高。

3.3 干细胞临床研究知情同意书应改善的重点

充分知情是自愿选择的基础，因此，知情同意书的撰写质量涉及了是否真正做到知情同意和真正保护了受试者权益的问题[3-4]。本研究发现，28份干细胞临床研究的知情同意书的总体缺陷率为31.76%，尤其是经济补偿与赔偿告知、研究设计的说明和联系信息的告知方面，缺陷率较高(分别为57.14%、55.36%和44.05%)。在各项目中，研究对象的纳入标准与排除标准、参与研究的可能风险、受到伤害时的经济赔偿方案的缺陷率超过3/4，实施知情同意的相关人员的个人信息和联系方式、知情同意书不具有诱导性或胁迫性的缺陷率超过1/2；知情同意书通俗易懂、发生不良事件/反应的处置方法、伦理委员会联系方式、研究项目的承担单位、研究背景、可能的社会受益、损害的风险控制措施和经济补偿的告知缺陷率也超过1/3。这提示干细胞临床研究的知情同意书应重点关注研究风险及其风险处置的告知、经济补偿与赔偿的告知、纳入与排除标准的告知、实施知情同意的相关人员个人信息和联系方式的告知以及伦理委员会联系方式的告知，应重点确保知情同意书不具有诱导性或胁迫性以及知情同意书的通俗易懂。此外，在干细胞临床研究的知情同意书中，还要避免有意混淆研究与治疗的区别，需明确说明参与研究时受试者是否需支付其他费用(如手术费、相关的检查费、药费)；不能有意回避受试者参与研究的潜在风险，将研究项目的等级(如“重大项目”)、伦理委员会的审查决定(如通过伦理委员会审核)作为研究项目的背书，将干细胞制剂的质量保障措施作为受试者的个人受益。

3.4 干细胞临床研究的随访时间应明确

本次研究发现，有2个项目(7.14%)的知情同意书未说明随访时间。由于干细胞临床研究风险较大，受试者的随访关系到受试者的安全保护，理应在知情同意书中明确告知[5-7]。此外，干细胞治疗的有效性和安全性(尤其是其长期疗效和致瘤/致癌性)也需要通过长期随访，得到相关数据加以验证[6-9]。而本研究发现，仅不足1/4的干细胞临床研究项目的随访时间可能超过1年。这可能与干细胞临床研究经费不足有关，应引起临床研究机构和卫生行政管理部门的关注。

总体而言，我国干细胞临床研究的知情同意书应进一步完善以保护受试者权益，尤其应重视纳入与排除标准、研究风险及其风险处置、经济补偿与赔偿和伦理委员会联系方式的告知，避免诱导性的描述(如混淆研究与治疗的区别)，知情同意书的撰写应通俗易懂。