STEMI病人急诊介入无复流-慢血流危险因素及高危病变特征分析

刘艳杰，高宇平，赵 晨

早期、充分的梗死相关血管(infarct-related arteries，IRA)血运重建在急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)治疗中占有重要位置。直接经皮冠状动脉介入治疗(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)是开通IRA的首选方法，其目的是重新开通冠状动脉，挽救较多的濒死心肌，减少心肌坏死范围，降低死亡率，改善病人预后。然而，PPCI术后冠状动脉造影呈现出IRA成功的血流重建，不等同于其供血区心肌完全再灌注。无复流-慢血流是指PPCI术后心外膜闭塞的冠状动脉虽已开通，但排除冠状动脉痉挛、夹层形成等原因，缺血心肌微循环血流未完全恢复正常，部分心肌组织无有效的再灌注现象[1]，其病理机制包括已存在的内皮功能障碍、缺血性损伤、缺血再灌注损伤、远端微血管栓塞及个体易感性[2]，但具体的危险因素尚不明确。相关研究已证实，无复流-慢血流现象与死亡率增加和主要不良心脏事件发生密切相关[3]，寻找无复流-慢血流现象的危险因素，并针对可干预的危险因素进行积极控制，有助于减少无复流-慢血流发生，降低心脏不良事件发生率。

冠状动脉高血栓负荷是无复流-慢血流的独立危险因素，目前对高血栓负荷判断，以心肌梗死溶栓(TIMI)血栓积分应用广泛，此方法以血栓长度为主要观察对象，但忽略血栓的其他特征(如血栓直径、硬度等)。本研究探讨STEMI病人PPCI术后发生无复流-慢血流的危险因素，并尝试性提出预测无复流-慢血流的冠状动脉血栓评价方法——自定义冠状动脉造影血栓超负荷判定方法。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2013年9月—2018年12月山西白求恩医院心内科行PPCI术后STEMI病人732例，其中发生无复流-慢血流病人37例(5.1%)作为无复流-慢血流组；同时按照1∶4比例随机选取在此期间于山西白求恩医院行PPCI后血流恢复正常的STEMI病人148例作为正常回流组。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 根据2015年中华医学会《急性ST段抬高型心肌梗诊断和治疗》指南标准[4]，明确诊断为STEMI病人；发病12 h内或发病12～24 h且存在血流动力学不稳定病人。

1.2.2 排除标准 临床病例资料不完整；冠状动脉造影显示为非冠状动脉粥样硬化所致的心肌梗死，如冠状动脉痉挛、主动脉夹层累及冠状动脉开口等。

1.3 研究方法

1.3.1 资料收集 从医院住院管理系统(MIAS，Version 1.68)收集病人临床资料；通过介入治疗室系统(Archive Manager)观察病人PPCI冠状动脉造影影像并记录。所有血管造影结果均由两位心内科专业介入治疗医师进行分析，结果不一致时由上级医师得出最后定论。

1.3.2 手术方法 所有病人行PPCI，术前均予以负荷剂量抗血小板药物治疗(阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg或阿司匹林300 mg+替格瑞洛180 mg)。术中根据病人病情需要，由术者根据现行指南建议选择相关药物或其他治疗技术。

1.4 观察指标及判断标准 本研究中关于“无复流-慢血流”诊断根据治疗后冠状动脉造影结果结合校正TIMI血流帧数法(CTFC)确定，判断标准：IRA再通后经冠状动脉注射硝酸甘油排除冠状动脉痉挛引起的血流缓慢，残余狭窄<10%，但CTFC>30帧。缺血时间：胸痛等症状出现至导丝通过IRA时间。高血栓负荷：以TIMI血栓积分方法评定。自定义冠状动脉造影血栓超负荷判定方法定义：①冠状动脉造影可见明显血栓影像；②冠状动脉造影显示冠状动脉完全闭塞，导丝通过或球囊抽拉预扩后血流恢复，可见明显血栓影像；③冠状动脉造影显示冠状动脉完全闭塞，导丝通过或球囊抽拉预扩后血流未恢复；冠状动脉造影时满足1项即认为是血栓超负荷，其中明显血栓影像指血栓直径大于冠状动脉管腔1/2，长度大于病变冠状动脉管腔直径。

2 结 果

2.1 无复流-慢血流组及正常回流组临床资料比较(见表1)

表1 无复流-慢血流组及正常回流组临床资料比较

2.2 两组冠状动脉造影资料及手术相关指标比较(见表2)

表2 两组冠状动脉造影及手术相关指标比较

2.3 无复流-慢血流的多因素Logistic回归分析 多因素回归分析结果显示：糖尿病、Killip分级>1级、缺血时间较长、存在高血栓负荷和自定义冠状动脉造影血栓超负荷是无复流-慢血流的独立危险因素，且冠状动脉造影下血栓超负荷优势比高于高血栓负荷；年龄对无复流-慢血流的影响不明显。详见表3。

表3 无复流-慢血流的多因素Logistic回归分析

2.4 评估两种判定冠状动脉血栓病变方法预测无复流-慢血流价值 为进一步评估“高血栓负荷”及本研究提出的“自定义冠状动脉造影血栓超负荷判定方法”对无复流-慢血流现象预测价值及两种方法预测差异进行ROC分析。两者均显示出良好的特异度及敏感度，其中自定义冠状动脉造影血栓超负荷判定方法曲线下面积为0.693，95%CI(0.58，0.78)，P=0.001，高血栓负荷曲线下面积为0.679，95%CI(0.59，0.79)，P<0.001，提示“高血栓负荷”及“自定义冠状动脉造影血栓超负荷判定方法”对无复流-慢血流现象发生均有较好的预测价值，见图1。通过Medcalc软件对两种方法的ROC曲线下面积进行统计学比较，得出P=0.80，表明本研究中自定义冠状动脉造影血栓超负荷判定方法与传统高血栓负荷对预测无复流-慢血流现象的发生无明显优劣差异。根据多因素分析结果，自定义冠状动脉造影血栓超负荷判定方法的OR值(6.66)高于高血栓负荷的OR值(3.28)，两种方法所得结果不一致，考虑与本研究样本量有限有关。

图1 两种判定冠状动脉血栓病变方法的ROC曲线图

3 讨 论

无复流-慢血流现象发生使PCI获益减少。Ndrepepa等[5]研究共纳入1 400例行PCI治疗的STEMI病人，结果显示院内死亡率明显增加。相关研究证实，无复流-慢血流不仅与病人心肌梗死急性期死亡率增高相关，还严重影响病人长期预后[6-7]。

有文献报道，无复流-慢血流发生率存在差异，整体发生率为5%～50%[8]。本研究接受PPCI的STEMI病人无复流-慢血流发生率为5.1%。本研究单变量分析结果显示，高龄、糖尿病、缺血时间、Killip分级、高血栓负荷、自定义冠状动脉造影血栓超负荷与无复流-慢血流发生显著相关。多因素回归分析发现，高龄可能不是独立危险因素；糖尿病、缺血时间、Killip分级、高血栓负荷、自定义冠状动脉造影血栓超负荷判定方法是无复流-慢血流的独立危险因素。

高龄对无复流-慢血流发生有影响，但不是独立危险因素。相关研究证实，高龄为无复流的危险因素[9-11]，与本研究单因素分析结果一致。分析原因可能是高龄病人就诊时间较长，冠状动脉粥样硬化严重，冠状动脉病变多为弥漫性改变[12]，急性心肌梗死时，内皮降解血栓能力减弱，血栓负荷增加无复流-慢血流发生。但通过影响缺血时间、血栓负荷等因素，间接增加无复流-慢血流风险，且存在显著的个体差异，本身并非无复流-慢血流发生的独立危险因素[13-14]。

糖尿病病人高血糖环境引起广泛动脉壁内皮细胞病变，在高血糖作用下，血小板糖蛋白(GP)ⅡB/ⅢA受体表达增加，血小板聚集增强[15-16]。多因素作用使心肌灌注不足，毛细血管充血水肿，导致血管再通后出现无复流现象。有研究表明，高血糖加重血小板依赖性血栓形成，抑制内皮依赖性血管舒张，并通过减少一氧化氮利用减少侧支血流[17]。

冠状动脉缺血越久，结构损伤也会越明显[9]。缺血时间>6 h，冠状动脉远端毛细血管床和心肌细胞水肿，心肌纤维、心肌间质出现一系列病理改变。长时间缺血后，即使恢复血流，微脉管系统结构损伤也会阻碍心肌细胞恢复正常血流[1，18]；同时，PCI过程中导丝、球囊及支架使用均可能形成血栓碎片，由于血栓机化难以自溶，进入远端阻塞微循环[19]。

Killip分级>1级提示心功能严重受损引起肺循环或体循环障碍。心功能障碍引起冠状动脉血流减少，血流速度减慢，微血栓形成概率升高；同时冠状动脉血流储备降低，血管内皮对介入治疗过程损伤敏感性增加，微小血管闭塞可能性大。心功能受损引起肺淤血，动脉缺氧引起冠状动脉内皮损伤加剧。因此，此类病人冠状动脉灌注压力降低，组织灌注不良，冠状动脉微循环破坏严重，受损心肌范围广泛，无复流-慢血流发生率高[20-21]。

大量研究证实，IRA血栓积分≥4分病人，有可能发生无复流-慢血流[22-25]。血栓负荷重，加重血栓远端缺血，引起部分心肌灌注不良；血栓刺激炎性因子激活，引起血栓形成的“瀑布效应”，导致恶性循环；血栓刺激交感神经兴奋，导致微血管功能障碍物质局部释放增加[26]。上述机制均与无回流现象密切相关。有研究显示，高血栓负荷明显延长介入治疗时间，随着红色血栓形成，球囊扩张过程导致远端栓塞发生率进一步增高[27]。

本研究提出“自定义冠状动脉造影血栓超负荷判定方法”，本质亦是冠状动脉中血栓负荷极重。一方面，此法沿袭传统高血栓负荷“两次评估法”：对初次造影显示的闭塞血管均进行导丝通过后再评估，观察有无血栓及血栓性质，这要求术者在操作过程中需全面掌握血栓硬度、稳定程度。再次造影确定为高血栓时，在导丝引导下直接进行血栓抽吸，为挽救生命争取更多时间。另一方面，传统血栓积分主要以血栓长度为观察对象，高血栓负荷意义的血栓指长度大于血管直径2倍或完全闭塞的血栓病变。“自定义冠状动脉造影血栓超负荷判定方法”认为，血栓直径大于冠状动脉管腔1/2，长度大于病变冠状动脉管腔直径即为血栓负荷重表现。血栓直径越大，病变处血管狭窄程度越大，不仅对远端冠状动脉供血影响越大，且对狭窄血管血流流速影响越大。因此，本研究认为增加对血栓直径的观察，对评估冠状动脉血流情况更有价值。对比文献中无复流-慢血流现象发生率为5%～50%，本研究中无复流-慢血流现象发生率(5.1%)处于较低水平，考虑与本研究以分类方法作为评估冠状动脉病变方法相关。本研究结果证实其评价效应不亚于传统血栓积分方法，说明此方法对无复流-慢血流有良好预测价值。

针对上述危险因素，首先应积极控制血糖、缩短缺血时间进行院前预防，其次对入院时Killip分级较高、术中发现高血栓负荷及自定义冠状动脉造影血栓超负荷现象病人，应积极采取溶栓药物、血栓抽吸术等治疗方式[28]。Seong等[29]关于“中央视网膜动脉阻塞无复流现象”研究发现，部分无复流病人1个月后，无复流区域出现再灌注，且逆转率为24.1%。但冠状动脉无复流是否可逆转，目前缺乏相关报道，需要进一步研究。

本研究存在不足包括：样本量有限，今后需增加样本量，以减少试验偏倚；对两种血栓负荷评估方法优劣性评价结果不一致，需通过更多病例观察；寻找危险因素的最终目的是有效治疗，因此，需要进一步临床研究，探讨血栓抽吸、溶栓药物选择等不同治疗方案对高危病人预后的影响；验证自定义冠状动脉造影血栓超负荷判定方法明确有效的前提下，如何指导术中血栓抽吸的应用需进一步对照病例研究。随着冠状动脉介入检查发展，冠状动脉造影血栓超负荷判定方法具有简易优势，但如何在血栓超负荷判定方法中合理应用新技术，仍需不断在临床中总结完善。