偏头痛病人遗传背景与发病特点的关系探讨

王永丽，胡 坤，卢姿含，刘美斯，彭 雅，赵永烈

偏头痛是一种常见的多发疾病，在原发性头痛中占重要比例。一项世界疾病调查报道，偏头痛发病率约为15%，已成为居第3位的流行病和第7位的致残疾病[1]，其中女性几乎高出男性3倍[2-4]。偏头痛是一种与遗传因素相关的疾病，常呈家族性聚集，约60%偏头痛病人有家族史。家族研究和双胞胎研究提示至少50%偏头痛病人一级亲属也罹患此病。相关研究通过对来自6个国家参加基因组欧洲双胞胎(EUtwin)项目的29 717对双胞胎进行分析重新评估偏头痛患病率和遗传率，结果发现，同卵双胞胎偏头痛一致性是异卵双胞胎的1.5～2.0倍，遗传率为34%～57%[5-11]。目前关于偏头痛遗传背景研究主要集中于偏瘫型偏头痛，而关于一般偏头痛遗传背景报道较少。本研究对一般偏头痛人群遗传背景进行调查，探讨偏头痛病人遗传背景与发病特点(发病年龄、先兆类型、头痛类型及病程)的关系，为偏头痛病人的早期防治提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2018年1月—2018年12月就诊于北京中医药大学附属东方医院、北京中医药大学第三附属医院脑病门诊、北京中医医院头面痛专家门诊及中日医院疼痛科门诊的108例偏头痛病人。根据病人家族史背景，分为阳性家族病史病人55例(50.9%)和阴性家族病史病人53例(48.1%)。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 参照2013年“国际头痛协会头痛疾患的国际分类”(ICHD-Ⅲ)之偏头痛诊断标准，确诊患有偏头痛病人；病人可理解调查问卷内容，并能进行作答；签署病人授权书，允许使用个人健康信息。

1.2.2 排除标准 年龄<12岁；妊娠期妇女、恶性肿瘤病人；有脑卒中、冠心病、癫痫等疾病病史者。

2 结 果

2.1 家族史与偏头痛病人发病年龄 偏头痛病人发病年龄7～58(20.53±9.58)岁。其中具有偏头痛遗传背景病人发病平均年龄为16.9岁，否认偏头痛家族遗传背景病人(遗传背景不详者按照否认遗传背景计算)发病平均年龄为24.3岁。经Spearman相关性检验P=0.000，偏头痛病人首次发病年龄与偏头痛病人家族史差异有统计学意义，由此可见患有偏头痛家族病史病人发生年龄更早。Spearman相关性检验后，偏头痛病人首次发病年龄与性别、头痛类型(无先兆或有先兆)、头痛严重程度(HIT评分)、中医体质差异无统计学意义(P>0.05)。进一步对发病年龄分析结果显示，阳性家庭史病人发病于10岁以下及11～20岁两个年龄段多于阴性家庭史病人，阳性家族史病人发病于21～30岁、31～40岁及40岁以上年龄段少于阴性家庭史病人。详见表1。

表1 家族史阳性与阴性偏头痛病人发病年龄比较

2.2 家族史与偏头痛病人疾病特征 本研究共纳入病人108例，男31例，女77例；年龄(36.76±12.61)岁；偏头痛病史1个月至54年，平均(16.23±11.60)年。108例偏头痛病人中无先兆型偏头痛79例(73.15%)，先兆型偏头痛29例(26.85)，其中视觉先兆15例(13.89%)，感觉先兆13例(12.96%)。108例偏头痛病人HIT评分38～78(62.83±8.29)分，其中HIT评分≤49分7例(无影响)，50～55分15例(轻度影响)，56～60分12例(中度影响)，≥60分74例(重度影响)，68.5%病人因偏头痛受到严重影响。家族史阳性与阴性病人性别、先兆类型、头痛类型及病程比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。因此遗传因素可能以均等程度作用于有无先兆、头痛病程及严重程度等特征。详见表2、表3。

表2 家族史阳性与阴性偏头痛病人性别、头痛程度比较 单位：例

表3 家族史阳性与阴性偏头痛病人先兆类型、病程比较 单位：例

3 讨 论

偏头痛具有一定的家族聚集性，但不同研究显示偏头痛家族史比例有所不同。黎婉玲等[12]研究发现偏头痛病人有家族史高达73.88%，对照组健康人具有偏头痛家族史仅占16.36%。边建超等[13]研究无先兆偏头痛家族系，发现一级亲属偏头痛遗传度为93.5%，二级亲属遗传度为49.3%。本研究结果显示，具有偏头痛家族史病人发病年龄较早，且明显集中在20岁之前。倪健强等[14]对594例偏头痛病人回顾性分析发现，遗传组起病于10岁以下、10～20岁两个年龄段明显多于非遗传组(P<0.05)，而起病于30～40岁、40～50岁两个年龄段非遗传组病人明显多于遗传组(P<0.05)。Dzoljic等[15]调查年龄18～28岁245例女性偏头痛大学生，其中具有家族史发病年龄(14.5±3.6)岁，无家族史发病年龄(16.9±3.2)岁，差异有统计学意义(P<0.001)。李婴婴等[16]观察偏头痛病人72例，发现起病年龄较早(<16岁)26例，一级亲属患病率为28.8%，而起病年龄较晚病人46例，一级亲属患病率为13.9%，两组比较差异有统计学意义(χ2=10.035，P=0.002)。一项通过收集344例患有偏头痛儿童档案研究发现，父母病史阴性儿童偏头痛发病年龄(10.48±3.39)岁；单亲儿童偏头痛发病年龄(8.84±3.72)岁；父母双方患有偏头痛儿童发病年龄(7.32±3.22)岁，差异有统计学意义(P<0.001)[17]。Eidlitz-Markus等[18]发现具有偏头痛家族史患儿较其父母发病年龄更早，且发现父母双方均患有偏头痛的患儿发病年龄[(8.6±4.9)岁]较父亲或母亲一方患有偏头痛的患儿发病年龄[(10.3±3.9)岁]更低，两者比较差异有统计学意义(P<0.05)。

相关研究证实，某些神经精神疾病(如阿尔茨海默病、帕金森病和精神分裂症等)起病年龄有助于判断其预后[19-22]。一项偏头痛病人发病年龄研究显示，与16岁或以上发病者[RR=1.44，95%CI(0.93，2.23)]相比，16岁之前偏头痛发病病人[RR=2.50，95%CI(1.65，3.79)]亲属RR升高，即早发偏头痛病人更易发生家族聚集，同时发病较早也是偏头痛转化为慢性头痛的危险因素[23]。冯智英等[24]研究认为，无先兆偏头痛是一种多基因疾病，起病越早、家族史越明显、头痛越严重的偏头痛病人预后越差。中国人群发病年龄可作为检验偏头痛预后的一项指标，其不仅反映基因表型内部同质性，还可反映特殊遗传特点。关于遗传背景如何影响偏头痛病人起病年龄存在下列观点。倪健强等[14]认为遗传因素促使偏头痛病人在低年龄阶段发病，与其他神经系统遗传疾病规律类似；非遗传性偏头痛受环境、内分泌因素影响较大。Eidlitz-Markus等[17]指出有母亲或父亲的偏头痛患儿可能由于经历父母对疼痛反应(疼痛促进相互作用)，从而较早地表现出头痛行为。李婴婴等[16]认为偏头痛早期发病多依赖于内源性因素而不是外源性或环境因素，故而从基因学方面进一步研究。目前偏头痛基因研究多根据偏头痛类型(有无先兆)及地区、人种进行划分，尚未从发病年龄角度进行基因研究[25]。鉴于长期环境因素与基因表达的影响作用，具有遗传背景的偏头痛病人发病年龄早，可能与其家庭生活作息方式、饮食偏好及精神情绪状态等因素有关，今后通过扩大样本量、分层分析、前瞻性研究等进一步探讨。基于目前研究，临床应针对具有家族病史偏头痛病人积极预防，推迟其可能的发病年龄，改善偏头痛病人预后。