参麻益智方干预血管性痴呆病人认知功能障碍和神经功能缺损的临床疗效

张会芹，韦 云，王慧婵，刁雪梅，李 浩

血管性痴呆是由脑出血和(或)脑缺血引起的，以认知障碍和神经功能缺损为主要特征病变[1]。人口老龄化现象日益严重及心脑血管疾病发病率不断升高，血管性痴呆发病率随之升高，是仅次于阿尔茨海默病(AD)的世界第二大类型痴呆，约占痴呆的20%[2-3]。血管性痴呆早期具有潜在可防治性，但目前并无满意的治疗药物。药学、药效学等研究均证实参麻益智方通过多途径、多靶点发挥协同作用，进而对血管性痴呆起到治疗作用，前期临床观察样本量有限，其疗效普遍性有待进一步验证。随着国内外对银杏叶提取物研究不断深入，多项研究表明，银杏叶提取物可抑制海马组织神经元凋亡，增加血管性痴呆病人缺血区脑血流量，肯定其在改善痴呆方面疗效[4-6]。本研究以银杏叶片作为基础用药，扩大样本量，进一步观察参麻益智方干预改善血管性痴呆病人认知功能及神经功能缺损的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年6月—2018年12月北京市延庆区井庄镇和沈家营镇社区卫生院及中国中西医科学院西苑医院门诊就诊的轻中度血管性痴呆病人196例，随机分为试验组与对照组，各98例。研究过程中脱落24例，最终纳入分析172例，其中男85例，女87例；年龄50～83(67.65±6.96)岁；试验组85例，对照组87例，两组临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。所有病人均签署知情同意书，且本研究通过医院伦理委员会批准并同意(2017XLA033-3)。

表1 两组一般资料比较

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 符合美国精神病学会精神障碍诊断手册及1994年第四版统计手册标准(DSM-Ⅳ)[7]、2002年中华医学会神经病学分会血管性痴呆诊断标准和美国国立神经疾病与脑卒中研究所(NINDS/AIREN)[8]。田金洲编写的《血管性痴呆的诊断、辨证及疗效判定标准》[9]作为中医诊断标准，并拟定血管性痴呆气虚血瘀阳亢证中医证候评分量表。临床痴呆评定表(CDR)痴呆程度评定为轻度(CDR=1.0)、中度痴呆(CDR=2.0)；简易智能状态检查量表(MMSE)评分10～26分；海金斯基缺血指数量表(HIS)评分≥7分；美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分5～15分。

1.2.2 排除标准 痴呆伴有抑郁病人[参照汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)]、血管性痴呆外的其他类型痴呆、大面积皮质区梗死后或脑出血后出现的痴呆、伴有严重神经功能缺损、严重心肝肾功能障碍病人及近期使用药物可能影响认知功能的病人。

1.3 干预方法 对照组予以银杏叶片(扬子江药业集团有限公司生产，批号：10010321)每次19.2 mg，每日3次口服，参麻益智方模拟剂(北京康仁堂药业集团公司提供的免煎颗粒，由5%参麻益智颗粒剂+95%糊精组成)。试验组予以参麻益智方颗粒剂(北京康仁堂药业集团公司提供的免煎颗粒)每次1袋，每日2次冲服联合银杏叶片(用法同对照组)。两组疗程均为3个月。合并用药要求：本研究治疗期间病人使用的降压药、降糖药、降脂药等基础用药不予调整，禁止研究期间使用任何与试验药物作用相近的中药、西药或镇静类药物。

1.4 观察指标

1.4.1 认知功能和神经功能评估 治疗前后采用MMSE、阿尔茨海默病评定量表-认知部分(ADAS-Cog)评估血管性痴呆病人治疗前后认知功能改变；采用NIHSS和日常生活活动能力量表(ADL-R)评分评估血管性痴呆病人神经功能缺损症状及日常生活能力变化(1分为自己可以做，2分为有些困难，3分为需要帮助，4分为根本没办法做)，以中医证候量表观察症状改善情况。

1.4.2 血清脑源性神经营养因子(BDNF)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、同型半胱氨酸(Hcy)水平检测 治疗前后均抽取外周静脉血5mL，分离血清(以3 000 r/min离心10 min)，取上清液进行检测，其中血清BDNF采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒由Proteintech公司提供；血清NSE、Hcy由中国中医科学院西苑医院检验科检测。

1.5 疗效评定标准

1.5.1 MMSE、ADAS-Cog量表临床疗效标准 MMSE疗效指数=(治疗后积分-治疗前积分)/治疗前积分×100%；ADAS-Cog疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。参照田金洲《血管性痴呆的诊断、辨证及疗效判定标准》，临床基本控制：疗效指数≥85%；显著进步：疗效指数50%～<85%；进步：疗效指数20%～<50%；无变化：疗效指数-20%～<20%；恶化：疗效指数<-20%。

1.5.2 中医证候疗效标准 疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。参照2002年《中药新药临床研究指导原则》痴呆的中医证候疗效判定标准，临床痊愈：疗效指数≥95%；显效：疗效指数70%～<95%；有效：疗效指数30%～<70%；无效：疗效指数<30%。

2 结 果

2.1 临床研究病例纳入流程图(见图1)

图1 临床研究病例纳入流程图

2.2 两组治疗前后认知功能比较

2.2.1 两组治疗前后MMSE评分比较 治疗后，试验组MMSE总分高于对照组(P<0.05)；试验组MMSE评分复述、理解、阅读、书写、延迟记忆评分高于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后MMSE评分比较 单位：分

2.2.2 两组治疗前后ADAS-Cog评分比较 治疗后，ADAS-Cog总评分及单项单词回忆、指令、单词辨认、语言理解能力评分均低于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后ADAS-Cog评分比较(±s) 单位：分

2.2.3 两组治疗后MMSE、ADAS-Cog量表临床疗效比较 治疗后，试验组MMSE量表临床总有效率、ADAS-Cog量表临床总有效率均高于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗后MMSE、ADAS-Cog量表临床疗效比较

2.3 两组治疗前后神经功能改善情况比较

2.3.1 两组治疗前后NIHSS评分比较 与治疗前比较，治疗后两组NIHSS评分均降低(P<0.01)；且试验组NIHSS评分低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 两组NIHSS评分比较(±s) 单位：分

2.3.2 两组治疗前后神经功能相关血清指标比较 与治疗前比较，治疗后两组血清BDNF水平均升高(P<0.05)，血清NSE和Hcy水平均降低(P<0.01)；且试验组血清BDNF水平高于对照组(P<0.05)，血清NSE水平低于对照组(P<0.05)，治疗后两组血清Hcy水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表6。

表6 两组治疗前后神经功能相关血清指标比较 (±s)

2.4 两组治疗前后日常生活能力比较 与治疗前比较，治疗后两组ADL-R评分均降低(P<0.01)；治疗后两组ADL-R评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表7。

表7 两组治疗前后ADL-R评分比较 (±s) 单位：分

2.5 两组治疗前后中医证候量表评分比较

2.5.1 两组治疗前后中医证候量表评分比较 与治疗前比较，治疗后两组中医证候量表总分均降低(P<0.01)；且试验组中医证候量表总分低于对照组(P<0.05)。试验组中医证候单项智能减退、喜怒不定、烦躁不安、口唇发绀评分低于对照组(P<0.05或P<0.01)。详见表8。

表8 两组治疗前后中医证候量表评分比较(±s) 单位：分

2.5.2 两组中医证候疗效比较 治疗后，试验组中医证候疗效总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表9。

表9 两组中医证候疗效比较

3 讨 论

血管性痴呆指由于脑血管疾病引发脑组织受损，出现认知功能减退，且伴有神经功能缺损的一种疾病。血管性痴呆早期可逆，故早期干预具有一定的临床价值。中医药物种类繁多，多项研究报道均肯定银杏叶片改善痴呆方面的疗效[10-12]。然而老年人多为“一人多病”，银杏叶片作用靶点较单一，本研究以银杏叶片作为治疗血管性痴呆的基础药物，综合分析参麻益智方治疗轻中度血管性痴呆病人认知功能障碍和神经功能缺损的临床疗效。

参麻益智方组成药物为人参、川芎、天麻、鬼箭羽，可益气化瘀、平肝潜阳，对血管性痴呆气虚血瘀、肝阳上亢病人治疗具有标本兼顾作用。方中人参可大补元气、安神益智；药理研究显示，人参的主要成分为人参皂苷，具有保护神经和增强记忆及减缓衰老等作用[13-15]。人参皂苷Re可明显修复海马神经细胞损伤，改善认知功能[16]。天麻平肝潜阳、活血通经；天麻提取物能减轻氧化损伤，改善神经系统血供，调控神经递质及神经功能，从而改善血管性痴呆模型学习记忆能力[17-18]，说明天麻素能明显提高血管性痴呆病人MMSE评分，降低ADL评分及脑电图频谱功率，改善血管性痴呆病人智能和脑血流[19-20]。鬼箭羽可散瘀行血通络，其含有的槲皮素既可稳定细胞膜、抑制内流的钙离子，减轻神经细胞损伤[21]，也可扩张血管、改善脑供血，进而减轻血管性痴呆损害脑组织结构，改善血管性痴呆病变[22]。川芎活血化瘀行气，又善行头面，可载诸药直入脑窍。实验研究证实，川芎中阿魏酸可清除自由基，调节神经细胞稳态，保护神经细胞[23]，改善血液流变学和调节血脂代谢，从而有效治疗血管性痴呆。前期研究证实，参麻益智方可改善血管性痴呆病人血液流变学和认知功能[24]。

MMSE是目前运用广泛的认知筛查量表，被测试者分数越高提示认知功能越好，其缺陷是受教育程度的影响。为较好地弥补这一缺陷，同时进行不受年龄和文化程度干扰的ADAS-Cog测试以评估认知功能。ADAS-Cog可用于测定轻度、中度痴呆，分值越高提示病人测定条目损害越重。本研究结果显示，两组治疗后MMSE评分、ADAS-Cog评分降低，且联合参麻益智方疗效优于单用银杏叶片，尤其在改善MMSE单项复述、理解、阅读、书写、延迟回忆和ADAS-Cog单项单词回忆、指令、单词辨认、语言理解能力评分疗效明显。说明参麻益智方可能从语言理解及记忆力等方面改善血管性痴呆。

NSE可调控神经细胞和神经胶质的生长发育，具有高度的神经特异性[25]。有研究证明，NSE对血管性痴呆的发生及发展具有重要作用，可能干预神经元的再生调控过程[26]。血清NSE浓度与卒中后MMSE评分呈负相关。BDNF对神经系统生长、发育、分化及再生具有调控作用，且参与海马依赖性记忆和学习过程，在血管性痴呆发病、发展中发挥重要作用[27]。临床实践发现BDNF可改善病理状态下减退学习及记忆功能。本研究结果显示，两组均可降低NSE水平，升高BDNF水平，但联合用药效果优于单用银杏叶片。说明参麻益智方对促进轻中度血管性痴呆病人神经功能缺损的修复及再生有一定疗效。

血管性痴呆病人常伴有日常生活能力下降，故日常生活能力下降可作为诊断痴呆的必要条件之一。本研究结果显示，两组均可降低ADL-R评分，改善轻中度血管性痴呆病人日常生活能力，但两组疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)，可能与治疗周期较短，病人对自身日常生活习惯不能进行客观评估，加之研究地区相对集中等均可能影响结果。

血管性痴呆病因病机较复杂，与多种心脑血管疾病密切相关。血管性痴呆早中期病人常出现记忆力、智力减退等智能改变，或出现易怒、烦躁不安等人格改变，且常伴有神经功能减退。本研究结果表明，参麻益智方联合银杏叶片干预后中医证候单项智能减退、喜怒不定、烦躁不安及口唇发绀方面改善优于单用银杏叶片。因此，参麻益智方对改善轻中度血管性痴呆病人的认知功能障碍和神经功能缺损具有一定的临床疗效。