乳腺浸润性导管癌临床病理特征与体质量指数的相关性*

罗代琴，冉立**，常建英，李凤虎，洪卫，何明媛，王鹤然，李永霞，詹连珊

(1.贵州省肿瘤医院 乳腺肿瘤科，贵州 贵阳 550001； 2.贵州医科大学附属医院 肿瘤科，贵州 贵阳 550004； 3.贵州医科大学附属医院 核医学科，贵州 贵阳 550004)

肥胖对人类健康造成严重威胁，据估计在2030年将有50%世界人口面临肥胖的问题[1]。有研究显示，肥胖与乳腺癌、子宫内膜癌、结肠癌等多种肿瘤相关[2-3]。乳腺癌作为女性常见的恶性肿瘤，对女性患者身心健康造成极大威胁，近年来，乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势。研究发现，乳腺癌发病率升高与人们饮食结构及生活习惯的改变相关，肥胖与乳腺癌的关系引起越来越多的关注，肥胖可改变肿瘤细胞生长的微环境，成为乳腺癌发生发展的危险因素；而体质量指数(body mass index, BMI)是衡量肥胖的常用指标，多项研究显示BMI与乳腺癌的发生密切相关[4-5]。本研究收集乳腺癌患者治疗前体质量及相关临床病理资料，探讨BMI与乳腺浸润性导管癌临床病理特征之间是否存在关联，为乳腺癌的防治提供参考，报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2010年12月—2018年12月经病理检查诊断为乳腺浸润性导管癌的女性患者913例，其中因相关临床病理资料欠缺，排除104例，最终纳入809例作为研究对象。记录患者身高、体质量、年龄、月经生育史、免疫组化、分子分型、肿瘤大小、TNM分期、淋巴结状态及治疗前空腹静脉血糖，记录治疗情况及生存随访资料。临床分期采用乳腺癌TNM国际分期法，分子分型参照2011年St.Gallen共识分类，共分为Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型及三阴型：Luminal A型，雌激素受体(estrogen receptor,ER)和(或)孕激素受体(progesterone receptor，PR)阳性、表皮生长因子受体2(human epidermal-growth-factor receptor 2，HER-2)阴性、Ki-67阳性指数≤14%；Luminal B型，ER和(或)PR阳性、HER-2阳性、和(或)Ki-67阳性指数≥14%；HER-2过表达型，ER阴性、PR阴性和HER-2阳性；三阴型，ER阴性、PR阴性和HER-2阴性。

1.2 方法

1.2.1BMI的计算及分组 参照中华人民共和国国家卫生与计划生育委员会制定的成人BMI判定标准，根据BMI的高低分为偏瘦(BMI<18.5 kg/m2)、正常(BMI 18.5～24.9 kg/m2)、超重(BMI≥25 kg/m2)、偏胖(BMI 25.0～29.9 kg/m2)及肥胖(BMI 30.0～34.9 kg/m2)5个等级，由于入组患者偏瘦及超重患者所占比例少(偏瘦组所占比例<2%，超重组所占比例<1% )，故将偏瘦组与正常组合并，超重组与偏胖组合并，由此分为正常组(BMI<24.9 kg/m2)、中间组(BMI 25.0～29.9 kg/m2)和肥胖组(BMI≥30.0 kg/m2)。

1.2.2数据收集及整理 查阅患者病理组织学分级、免疫组化指标、肿块直径及腋窝淋巴结转移情况等信息，记录其身高、体质量数据，计算BMI值，统计纳入患者生存情况。

1.3观察指标

采用χ2检验分析3组患者临床病理特征(年龄、月经状态、分子分型、肿瘤大小、TNM分型、淋巴结状态及治疗前空腹静脉血糖)与BMI的关系，比较3组患者的生存率。

1.4 统计学方法

采用SPSS软件进行统计分析，组间计数资料单因素分析采用χ2检验，P<0.05 差异有统计学意义。应用Kaplan-Meier中的Logrank检验分析不同组别患者生存曲线。

2 结果

2.1 一般情况

共纳入809例患者，随访截止到2019年7月1日，中位随访69个月；BMI正常组539例(66.6%)、中间组222例(27.4%)及肥胖组48例(5.9%)，19～87岁、中位年龄46岁，绝经前476例、绝经后333例，分子分型为LuminalA型208例、LuminalB型343例、Her-2过表达型190例及三阴型68例，临床分期Ⅰ期135例、Ⅱ期361例、Ⅲ期232例及Ⅳ期81例，纳入患者临床病理资料见表1。χ2检验分析结果显示，患者分子分型及治疗前空腹静脉血糖与BMI具有关(χ2=4.935，P=0.046；χ2=7.228，P=0.038)，肥胖组分子分型中三阴型乳腺癌比例较高，且患者空腹静脉血糖高于正常组及中间组，差异有统计学意义(P<0.05)；年龄、月经状态、肿瘤大小、临床分期、淋巴结状态与BMI无关(P>0.05)。

表1 各组乳腺癌患者的临床病理特征[n(%)]Tab.1 Clinicopathological features of the patients in each group[n(%)]

2.2 生存率

如图1所示，3组乳腺癌患者生存比较差异具有统计学意义，正常组5年生存率78.8%，中间组5年生存率76.3%，肥胖组5年生存率62.5%。单因素分析发现，BMI水平与患者分子分型及治疗前静脉血糖具有相关性(χ2=4.935，P=0.046；χ2=7.228，P=0.038)；还发现肥胖组中三阴型乳腺癌发病率较高，肥胖组治疗前空腹静脉血糖水平增高者比例较大，差异有统计学意义(P<0.05)，提示BMI与激素受体情况和糖代谢有关。BMI与患者绝经与否、年龄、临床分期等无关，差异无统计学意义(P>0.05)。

图1 各组乳腺癌患者生存曲线情况Fig.1 Overall survival curves of the patients in each group

3 讨论

近年来随着我国生活水平的提高，乳腺癌的发病率逐年升高，生活方式的西方化是导致乳腺癌发病率升高的主要因素，高蛋白、高脂肪、高碳水化合物的摄人导致中国女性体重显著升高，成为乳腺癌高发的主要因素之一[6]。而高BMI与乳腺癌的发病关联的机制目前仍不确定且是研究热点之一, Kroenke等研究中，发现BMI与乳腺癌转移、复发和总体生存率有关联, 研究结果显示，BMI升高0.5～2.0 kg/m2，可以提高1.35倍的乳腺癌死亡风险，BMI升高大于2.0 kg/m2，则会提高1.64倍的乳腺癌死亡风险。Hyeongcon等[8]报道组织病理分级和临床分期在不同体重组存在差别。Deglise等[9]的研究提示肥胖与非肥胖女性乳腺癌患者的的激素受体阳性率和阴性率差异有统计学意义(P<0.05)。本研究提示肥胖组的乳腺浸润性导管癌患者三阴型病例显著增多，比例高达56.2%，差异有统计学意义(P<0.05)，三阴型乳腺癌是乳腺癌中预后最差的一个类型，也可能是由于三阴型患者在肥胖组中所占比例多，从而导致肥胖组中患者总体生存率较低。一项国外的研究提示超重与三阴型乳腺癌呈正相关[10]。肥胖可促进脂溶性致癌物质在体内的沉积，肥胖患者周围脂肪组织中局部雌激素的增加可能加速了肿瘤的生长，成为促使乳腺癌发生的原因[11-12]。肥胖对于乳腺癌患者预后的影响目前尚存在不同的观点[13-14]，不同人种之间，肥胖对乳腺癌预后的影响也不尽相同[15]。 同时肥胖患者脂肪细胞增多，脂肪细胞分泌的酶、补体等细胞因子也可能是促进乳腺癌发生及复发转移的危险因素，导致患者预后不良。本研究的生存曲线显示肥胖组总生存状况较正常组及中间组差，差异有统计学意义(P<0.05)，与上述报道基本一致。

美国一项前瞻性研究显示BMI增高会增加乳腺癌的死亡率[16]。有研究指出乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，由于肥胖促进雌激素的生物合成，从而促进乳腺癌的发生、发展[17]。本研究肥胖组相对其余2组患者空腹静脉血糖高于正常，且有统计学意义提示肥胖可导致葡萄糖代谢的变化，可能增加血循环中的雌激素水平，引起胰岛素和胰岛素样生长因子的增加，这些可能是肥胖引起的内分泌失调，导致乳腺癌预后风险增加的主要原因。另外，有研究显示脂肪细胞和组织内存在多种因子，例如瘦素、脂联素等，可以促进肿瘤干细胞在体内的生存，进而促进乳腺癌的发展[18-20]。Kroenke等[7]研究认为女性肥胖患者的胰岛素抵抗、脂肪细胞因子及磷酸腺苷活化蛋白激酶等激素水平的异常是乳腺癌发生发展的重要危险因素。提示高脂肪和糖代谢不良将成为乳腺浸润性导管癌患者关注的重要因素。亦有研究显示肥胖可增加血循环中的雌激素水平，引起胰岛素样因子增加[21-22]，而有效地控制体质量可对预防乳腺癌和提高乳腺癌生存有一定的作用。

综上所述，本研究显示，BMI较高的乳腺浸润性导管癌患者预后较差，根据本研究结果，建议肥胖患者有效控制BMI，适度运动及饮食干预，以提高健康水平。