地屈孕酮片与注射用绒促性素治疗原因不明复发性流产的疗效对比

刘苗苗， 张莉

（商丘市第一人民医院 1 生殖中心， 2 产科， 河南 商丘476100）

自然流产通常由胚胎染色体异常、 母体内分泌失调、 生殖道感染等因素造成， 若与同一性伴侣连续出现超过3 次自然流产， 即称为复发性流产［1］。 原因不明复发性流产 （URSA） 因不存在上述病因， 导致治疗难度较大， 且易引发继发性不孕，严重危害患者的身心健康［2］。 本研究旨在对比地屈孕酮片与注射用绒促性素治疗原因不明复发性流产的疗效， 报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经我院医学伦理委员会批准， 选择2018 年11月至2019 年8 月我院收治的82 例原因不明复发性流产患者，随机分为两组。 对照组41 例， 年龄23 ～44 岁， 平均 （30．11 ±3．85） 岁； 孕周6 ～18 周， 平均 （10．64 ± 3．27） 周。 观察组41 例， 年龄24 ～45 岁， 平均 （30．18 ± 3．90） 岁； 孕周6 ～19周， 平均 （10．69 ± 3．31） 周。 两组的一般资料比较， 差异无统计学意义 （P ＞0．05）， 具有可比性。

1.2 入选标准 纳入标准： ①患者存在连续3 次以上自然流产史； ②生殖道无感染情况； ③患者及其配偶染色体检测正常；④患者及其家属自愿签署知情同意书。 排除标准： ①严重心、肝、 肺及肾疾病者； ②急性感染期患者； ③内分泌及免疫功能异常者； ④精神疾病、 沟通障碍者。

1.3 治疗方法 对照组患者排卵后给予注射用绒促性素 （上海第一生化药业有限公司， 国药准字H31020865， 规格： 1 000单位） 肌内注射， 2 000 单位／次， 3 次／周， 连续注射4 周。 观察组患者排卵后口服地屈孕酮片 （Abbott Healthcare Products B．V．， 进口药品注册证号H20110211， 规格： 10 mg）， 1 片／次，2 次／d， 口服至孕20 周。

1.4 观察指标 ①记录并比较两组治疗前后的IL-4 及IFN-γ 水平， 采用DI-600 全自动生化分析仪 （江苏英诺华医疗技术有限公司） 进行测定。 ②记录并比较两组治疗前后的T 淋巴细胞水平， 包括Th17／Treg、 Treg／CD4+以及Th17／CD4+， 采用流式细胞术进行检测。 ③比较两组的妊娠结局， 包括早产、 足月产以及流产。 以早产+ 足月产例数计算妊娠成功率。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0 软件处理数据。 计量资料以± s 表示， 采用t 检验； 计数资料以百分比表示， 采用χ2检验。P ＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 IL-4 及IFN-γ 治疗后， 两组的IFN-γ 水平均下降， IL-4水平均上升 （P ＜0.05）； 观察组的变化幅度均显著大于对照组，差异有统计学意义 （P ＜0.05）。 见表1。

表1 两组治疗前后的IL-4 及IFN-γ 水平比较

表1 两组治疗前后的IL-4 及IFN-γ 水平比较

注： 与同组治疗前比较， aP ＜0.05。

组别 n IFN-γ治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 41 336.89±32.06 267.82±26.88a 20.84±2.51 39.31±5.02a对照组 41 332.63±30.50 300.11±29.23a 21.58±2.72 32.09±4.57a t 0.616 5.207 1.280 6.810 IL-4 0.539 0.000 0.204 0.000 P

2.2 T 淋巴细胞 治疗后， 两组的Th17／Treg 以及Th17／CD4+水平均下降， Treg／CD4+水平均上升 （P ＜0.05）； 观察组的变化幅度均显著大于对照组， 差异有统计学意义 （P ＜0.05）。 见表2。

表2 两组治疗前后的T 淋巴细胞水平比较

表2 两组治疗前后的T 淋巴细胞水平比较

注： 与同组治疗前比较， bP ＜0.05。

组别 n Th17／Treg治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 41 1.69±0.23 0.37±0.14b 3.98±0.35 6.90±1.05b 4.91±0.29 1.92±0.31b对照组 41 1.72±0.20 0.81±0.28b 4.01±0.38 5.07±1.01b 4.86±0.33 3.01±0.47b t 0.630 9.000 0.372 8.043 0.729 12.396 Treg／CD4+ Th17／CD4+P 0.530 0.000 0.711 0.000 0.468 0.000

2.3 妊娠结局 观察组的妊娠成功率 （95.12%） 显著高于对照组 （75.61%）， 差异有统计学意义 （P ＜0.05）。 见表3。

表3 两组的妊娠结局比较 ［n （%）］

3 讨论

早期复发性流产多与微生物学疾病有关， 晚期复发性流产则多由血栓性疾病造成， 而原因不明复发性流产与母体免疫系统紊乱有重要联系。 研究［3］显示， 由于妊娠属于半同种异体移植， 若母体免疫系统能够识别胎儿抗原并产生免疫反应， 则可正常妊娠， 若无法识别或免疫反应不足， 则可造成自然流产。

注射用绒促性素为促性腺激素药物， 可保护并维持母体黄体功能， 促使其分泌孕激素， 加快卵泡生成及成熟［4］。 但该药长期使用可产生抗体， 影响垂体促性腺功能。 地屈孕酮为天然孕激素制剂， 可减少妊娠子宫兴奋性， 促进子宫内膜进入分泌期， 同时调节母体免疫环境， 进而保护胎儿［5］。 本研究结果显示， 治疗后， 两组的IFN-γ、 Th17／Treg 以及Th17／CD4+水平均下降， IL-4、 Treg／CD4+水平均上升， 且观察组的变化幅度较大；此外， 观察组的妊娠成功率较高。 该结果表明， 与注射用绒促性素相比， 地屈孕酮片治疗原因不明复发性流产的效果更佳，利于调节母体免疫功能， 减轻免疫排斥， 进而保护胎儿， 降低自然流产率。 IL-4 可促进抗体产生， 增强巨噬细胞功能， 从而调节免疫反应， 其水平下降可造成母体免疫失衡， 从而影响妊娠结局［6］。 IFN-γ 则具有免疫调节作用， 可活化中性粒细胞，促进辅助T 细胞的分化， 进而释放IL-4。 地屈孕酮片通过激活胎儿-母体界面的孕酮受体， 诱导封闭因子合成， 从而上调T辅助细胞， 提升IL-4 的表达水平， 同时抑制IL-17 表达， 进而激活保护性免疫反应。 研究［7］表明， 母体及胎儿的免疫平衡主要受Th17 及Treg 支配。 Th17 属于T 细胞亚群， 主要分泌IL-17， 具有较强的促炎作用， 可诱导中性粒细胞聚集， 进而引发细胞浸润及组织破坏。 Treg 为特异性表达转录因子， 负责分泌IL-4， 同时可调节CD4+细胞， 其介导的免疫功能可抑制母体免疫耐受性。 研究［8］表明， 地屈孕酮片通过诱导淋巴细胞分泌孕酮诱导组织因子， 抑制自然杀伤细胞活性， 促进Treg 表达，从而调节细胞及体液免疫， 改善免疫微环境， 进而维持妊娠。

综上所述， 与注射用绒促性素相比， 地屈孕酮片治疗原因不明复发性流产的效果更佳， 利于调节母体免疫功能， 减轻免疫排斥， 进而保护胎儿， 降低自然流产率， 值得推广应用。