甲状腺内胸腺癌2例临床病理分析

丁粉干，王龙飞，段亚伟，王国庆，王 玲，陈平圣，张丽华

甲状腺内胸腺癌(intrathyroid thymic carcinoma, ITTC)是一种罕见的甲状腺内恶性肿瘤，原名为甲状腺显示胸腺样分化的癌(carcinoma showing thymus like differentiation, CASTLE)，该肿瘤于1991年由Chan和Rosai首次报道并命名[1]，并于2004年被WHO列为独立的甲状腺肿瘤纳入分类，WHO(2017版)内分泌器官肿瘤分类更名为ITTC[2]。由于该病较为罕见，且临床特征、影像学检查均缺乏特异性，术前难以诊断；细针穿刺细胞学和病理组织学检查时也易与甲状腺原发性鳞状细胞癌及淋巴上皮样癌等预后较差的肿瘤相混淆，提高对本病的认识对于选择合适的治疗策略及指导患者预后方面等均有重要的临床意义。因此，本文现报道2例ITTC，总结该病的临床及病理特征，以提高对该病的认识。

1 材料与方法

1.1 临床资料例1，女性，81岁，因“咽部不适伴干咳半年伴呼吸不畅”入院，查体：颈部右侧可触及大小3.0 cm×2.0 cm的类圆形肿块，质较硬，随吞咽上下活动，无明显压痛。实验室检查：TG、促甲状腺素(TSH)、T3、T4水平正常。甲状腺CT平扫示：甲状腺密度不均伴右叶占位，甲状腺癌可能。行穿刺细胞学检查明确性质。例2，女性，66岁，因“咽部不适伴干咳1年伴声嘶”入院。查体：颈部中下部轻度隆起，甲状腺右叶扪及大小2.5 cm×2.0 cm肿块，无搏动感，无压痛，边界清，随吞咽上下移动。实验室检查：TG、TSH、T3、T4水平正常。甲状腺彩超示：甲状腺右叶低回声肿块。甲状腺CT增强和二维重建示：甲状腺右叶后方占位，恶性可能大，病灶与邻近气管、食管分界欠清。行右侧甲状腺癌扩大根治术+右侧颈部淋巴结清扫术+气管内肿瘤切除术。

1.2 方法例1术前行甲状腺肿块穿刺制作细胞印片，并用10%中性福尔马林固定标本制作石蜡切片，同时行免疫组化标记以明确病变性质；2例术后切除标本经10%中性福尔马林固定，常规脱水、石蜡包埋、切片、HE染色、镜下观察，例2同时行免疫组化标记。免疫组化采用EnVision两步法。所用抗体包括CD5、CD117、p63、CKpan、CK5/6、p40、BCL-2、CK19、Ki-67、TTF-1、Syn、CgA、CD56、TG、降钙素。

2 结果

2.1 细胞病理学例1，细胞印片(图1)及细胞蜡块(图2)检查显示：肿瘤细胞呈小片状及簇状分布，其中散在少量淋巴细胞。肿瘤细胞大小不一，异型明显；核质比大，细胞界限不清，胞质少，弱嗜酸性，核呈圆形或卵圆形，空泡状，可见小核仁，核分裂象少见。

2.2 组织病理学眼观：例1，右侧甲状腺组织，甲状腺内见一实性结节，大小3.0 cm×2.0 cm×2.0 cm，切面灰白色，质稍硬，边界不清，与周围组织粘连。例2，右侧甲状腺和气管组织，甲状腺内见灰白色肿块，大小2.5 cm×2 cm×1.5 cm，质硬，分叶状，肿瘤侵犯气管。镜检：肿瘤均呈膨胀性生长，例1肿瘤累及至甲状腺外软组织，例2癌组织浸润或穿插于甲状腺滤泡之间(图3)，局灶区域侵犯支气管壁全层(图4)。2例肿瘤组织均由巢状、岛状或相互吻合的梁带状分布的上皮样瘤细胞组成，可类似胸腺肿瘤的分叶状结构，其间由宽窄不一的致密纤维组织分隔(图5)，内含多少不等的淋巴细胞、浆细胞浸润。肿瘤细胞多边形、鳞状或合体样，胞界不清，胞质丰富、弱嗜酸性，核较大、圆形或卵圆形、染色质空泡状，可见居中或偏位的嗜伊红色小核仁，核分裂象少见；例2部分区域可见不同程度鳞状分化(图5)。

2.3 免疫表型例1：CD5(图6)、CD117(图7)、p63、CK5/6均弥漫阳性，Ki-67增殖指数约10%。例2：CD5(图8)、CD117(图9)、p63(图10)、CKpan、CK5/6、p40、BCL-2、CK19均弥漫阳性，Ki-67增殖指数约20%，TTF-1、Syn、CgA、CD56、TG、降钙素均阴性。

2.4 病理诊断例1：“右侧”甲状腺组织ITTC，癌组织侵犯周围结缔组织。例2：“右侧”甲状腺组织ITTC，癌组织侵犯支气管壁全层。

3 讨论

ITTC的临床特征因人而异，好发于成人，患者平均年龄50.8岁，男女比约1∶1.3。肿瘤主要累及甲状腺下极，该部位常为甲状腺异位胸腺组织或鳃嚢残余的位置[3]。患者多数以颈部无痛性包块就诊，部分病例累及喉返神经而出现声嘶症状，也会因结节较大压迫而产生呼吸困难及吞咽困难。甲状腺超声多表现为低回声肿块[4]，CT检查可显示为境界相对清楚的软组织块影，也可向周围呈浸润性生长，累及甲状腺外组织，以喉返神经最常见，其次为气管和食管。

本病具有独特的组织学结构及免疫表型特点，诊断并不十分困难，但因其罕见，有时难以考虑到，尤其是作甲状腺细针穿刺时，更易误诊。其细胞学特征与甲状腺原发性鳞形细胞癌、未分化癌等非常相似，在诊断时需加以鉴别，细胞学诊断有待于经验的积累。总结其细胞学特点，主要包括：肿瘤细胞的黏附性强，常呈片状或簇状分布，也可见单个散在分布，背景中可见小淋巴细胞；肿瘤细胞胞质少，细胞界限不清；核呈圆形或卵圆形，可见小核仁，核分裂少见。因此，对于高度疑为甲状腺上皮源性恶性肿瘤病例，如果细胞学形态未见明确的乳头状癌或滤泡性癌的特征，而癌细胞又具有上述形态特点，在诊断未分化癌、鳞形细胞癌等肿瘤之前，也应考虑ITTC的可能性，辅以CKpan、CD5及CD117免疫组化染色可证实ITTC的诊断。

①②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑩

虽然细胞学可以做出ITTC的诊断，但确诊尚有待于手术切除标本的病理组织学检查。该肿瘤常界限清楚，质硬，灰白色略呈分叶状，边缘呈膨胀性生长，局部可侵犯周围甲状腺外组织。肿瘤细胞被宽窄不一的纤维组织分隔成巢状、岛状或梁状，纤维间隔内或癌巢内常伴有多少不等的淋巴细胞浸润，形态与胸腺上皮性肿瘤相似，特别是B3型胸腺瘤或高分化胸腺癌。组织学上应与甲状腺未分化癌、甲状腺鳞状细胞癌、甲状腺髓样癌、甲状腺转移性淋巴上皮瘤样癌、滤泡树突细胞肉瘤等鉴别。

ITTC的免疫表型与胸腺癌完全一致，即CD5、CD117阳性[5]。CD5、CD117被认为是诊断ITTC的重要指标，但也有少数CASTLE病例不表达CD5。Ito等[6]报道的一组ITTC中，CD5的阳性率仅为82%，因此缺乏CD5的表达并不能完全排除ITTC，应加做CD117，以除外CD5阴性ITTC的可能。CD117为c-kit原癌基因的蛋白产物，在胸腺癌中常高表达，而在胸腺瘤及非肿瘤性胸腺组织内常阴性。目前，CD5/CD117双阳性可作为诊断ITTC的特异性免疫标记。此外，高分子量CK、BCL-2、CEA和p63的表达也可为肿瘤起源于胸腺提供证据，这些指标也是鉴别甲状腺癌和其他甲状腺肿瘤有用的诊断指标[7]。肿瘤细胞p40、p63、CK5/6、HMWK阳性，进一步证实ITTC在本质上具有鳞状细胞分化特性，但CD5和CD117阳性有助于与鳞状细胞癌鉴别。此外，部分病例伴有神经内分泌标记阳性，提示ITTC可能具有神经内分泌分化特征。

ITTC因生长于颈部浅表部位，易于早期发现，早期治疗，故病程较长，预后较好[8]。本文2例患者均未发现淋巴结转移，例1术后辅以放疗并随访6个月，例2术后未行辅助治疗并随访62个月，均未见复发和转移。