食管固有腺导管分化的低级别腺癌1例并文献复习

周志毅，黄丹丹，孟凡青，郭 庆，占 强

食管癌的主要病理类型为鳞状细胞癌，腺癌比例较小，占1.2%～6.5%，约80%病例与Barrett食管密切相关，而非Barrett相关腺癌临床较为罕见[1]。本文报道1例罕见的食管固有腺导管分化的低级别非Barrett腺癌，旨在探讨其临床病理学特征，以便指导该肿瘤的临床诊疗。

1 材料与方法

1.1 临床资料患者女性，32岁，发现食管病变1个月余入院。胃镜示：距离门齿30 cm见一黏膜下隆起，顶端有糜烂(图1)。超声胃镜示：病灶起源于黏膜层，大小4.7 mm×3.2 mm×3.0 mm，呈均匀低回声改变(图2)。病理活检示：鳞状上皮增生。

①②

1.2 方法标本经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，行HE染色。免疫组化采用EnVision两步法，一抗Cam5.2、CK7、CEA、CD117、CK5/6、MUC5AC、MUC6、MUC2、p63、p40、DOG1、Mammaglobin、SOX10、S-100、Syn、CgA、CD56、CK20、villin、p53、CDX2、CD10、Ki-67均购自北京中杉金桥公司。PAS-D特殊染色按试剂盒说明书进行操作。

2 结果

2.1 眼观送检食管黏膜组织，大小2 cm×1.5 cm，表面见一隆起，大小0.4 cm×0.3×0.3 cm。

2.2 镜检肿瘤位于食管黏膜鳞状上皮下固有层，无Barrett化生背景，病灶近中央处可见一导管样结构开口于黏膜表面，癌细胞呈腺管状、微囊状、梁索状及巢状结构，呈推挤浸润性生长，侵犯黏膜肌，紧邻黏膜下，部分腺腔内可见粉红色淀粉样分泌物，局部小血管丰富，局灶坏死，癌细胞呈不规则形或矮柱形，大小较一致，轻～中度异型，胞核呈卵圆形，淡染，核膜较厚，核仁易见，偶见核分裂，胞质较丰富，呈嗜酸性细颗粒状(图3)。

2.3 免疫表型Cam5.2、CK7(图4A)均()，CEA、CK5/6、CD117(图4B)均(局灶+)，Ki-67增殖指数为10%，MUC5AC、MUC6部分(+)，MUC2、p63、p40、CDX2、DOG1、CD10、Mammaglobin、SOX10、Syn、CgA、CD56、CK20、villin、S-100蛋白均(-)，p53散在弱(+)。

2.4 特殊染色PAS-D提示瘤细胞胞质内无糖原物质。

2.5 病理诊断食管低级别腺癌，结合组织学及免疫组化(CD117弱阳性)，倾向唾液腺导管上皮分化。

2.6 治疗与随访肿瘤行黏膜下剥除术(endoscopic submucosal dissection, ESD)完整切除。PET-CT未见明显FDG代谢异常灶，随访5个月未见异常。

3 讨论

目前对于食管腺癌的组织来源，比较公认的有以下四种：(1)食管本身腺体；(2)异位胃黏膜；(3)Barrett食管；(4)食管黏膜上皮或食管腺管的基底细胞。食管腺癌的组织学分型主要参照WHO(2019)消化系统肿瘤分类，主要包括：单纯型腺癌、腺鳞癌、腺样囊性癌、黏液表皮样癌[1-4]。

食管腺癌主要起源于食管下1/3的Barrett黏膜。而本例肿瘤无Barrett化生背景，位于黏膜固有层，可见导管样结构开口于黏膜表面，部分腺腔内可见粉红色淀粉样分泌物，癌细胞胞质呈嗜酸性细颗粒状，结合免疫组化CD117及CK5/6呈局灶阳性，具有唾液腺导管分化的特征。属于非Barrett腺癌，排除了腺样囊性癌、黏液表皮样癌及腺鳞癌可能，属于食管固有腺的唾液腺导管分化的低级别腺癌，按照最新WHO消化系统肿瘤分类尚难以将其进行明确归类，十分罕见。食管黏膜固有腺与唾液腺和乳腺组织相似，呈导管-小叶系统，双层结构。其主要聚集在近端或远端食管，平行于食管长轴纵向排列。食管腺管腺瘤常由腺腔上皮或基底或肌上皮来源，相应的腺癌可呈不同分化程度单一上皮成分的腺管状或乳头状结构，也可呈现分化良好的双层小管结构[5-6]。现仍不确定是否存在从腺瘤向腺癌逐步进展的过程。

Tamura等[5]报道1例61岁男性患者，因CEA升高就诊。胃镜示距门齿28 cm处有轻微隆起的红色病变，中央凹陷。超声内镜提示黏膜下层浸润性生长。活检病理示：散在的异型双层腺管，无小叶状结构。组织形态及免疫组化示两层结构(内层腺上皮及外层肌上皮/基底样细胞)，提示导管来源，并具有腺管和鳞状上皮双向分化。未见Barrett化生和异位胃黏膜，局部癌细胞与表层上皮层相延续。ESD术后患者拒绝对可能残留的肿瘤进行额外的外科治疗，选择放、化疗，随访5年8个月后无复发。Kono等[7]报道1例66岁女性患者，胃镜白光显示胸廓中段食管8 mm隆起，顶部凹陷；放大+NBI示：凹陷、褐色区域和乳头状结构，表面螺旋状血管。病理学示：腺癌局限于固有层。免疫组化标记腺癌组织表达CK(34βE12)及CK7，提示起源于食管腺管。该例患者ESD术后5年无复发。

另有文献报道3例相关病例[5]，1例食管腺导管分化腺癌，其肿瘤小管的外层细胞表达CK(34βE12)和CK5/6，但SMA阴性，表明肿瘤向食管腺的小叶外导管分化；1例食管基底细胞样鳞状细胞癌，含有双层结构的腺癌成分，肿瘤小管的外层细胞胞质透亮，并表达SMA，类似于唾液腺的上皮肌上皮癌；另1例食管癌肉瘤，肿瘤性导管向食管腺的小叶内分化。其到底起源于干细胞还是固有食管腺导管，现在还存在争议。

这类肿瘤需与基底细胞样鳞状细胞癌、单纯型腺癌、腺鳞癌、腺样囊性癌、黏液表皮样癌及腺泡细胞癌等鉴别，还需与食管黏膜下腺管腺瘤鉴别，两者均可表现为双层细胞，但后者无明显的细胞异型性和核分裂，无浸润性生长。因本例活检病理仅示鳞状上皮增生，未能取到下层病灶组织，故活检有一定的局限性。食管腺管腺瘤的诊断标准包括：(1)由两层细胞的多个囊状腺体构成，即内腔管上皮细胞和外基底细胞；(2)在多个囊状腺体中存在多层上皮和乳头状褶皱，没有明显的细胞异型性；(3)伴随腺泡萎缩；(4)间质淋巴细胞浸润和聚集。Nie等[6]报道1例83岁女性患者，于中上部食管多发息肉状肿块。组织形态示腺体具有多层上皮和乳头状褶皱，有明显的间质淋巴细胞浸润和聚集；边缘示多个增生的囊状腺体，具有两层细胞，腺管上皮细胞胞质呈颗粒状、嗜酸性，核圆形至椭圆形，核异型小；外基底细胞呈纺锤形，胞质透明或淡染嗜酸性。免疫组化标记管腔内衬细胞CK7阳性，基底细胞p63阳性，Ki-67增殖指数低。

本例MUC5AC及MUC6(部分+)，具有胃型分化的现象。有文献报道涎腺导管癌常可表达MUC6，少数可表达MUC5AC(约30%+)，虽然正常唾液腺通常不表达MUC5AC及MUC6，但其肿瘤可出现两者的表达，如黏液表皮样癌常表达MUC5AC，涎腺导管癌常表达MUC6。联合多种MUC标记，可用于黏液表皮样癌、腺泡细胞癌及涎腺导管癌等的鉴别诊断[8-9]。

目前食管非Barrett腺癌的报道逐渐增多，因该肿瘤极为罕见，且异质性较大，目前，尚无统一的规范治疗方案，结合文献报道，食管固有腺导管分化腺癌的预后相对较好，早期可行ESD术治疗。临床需重视对此类肿瘤的学习和了解，包括内镜下诊断、诊治流程、预后、随访等，并加强消化内科、病理科及外科之间的多科紧密协作关系，逐步建立起一套此类腺癌的规范化诊疗流程。