以脑胶质瘤为首发表现MLH1基因突变Lynch综合征1例并文献复习

赵 青，果海娜

Lynch综合征是一种常染色体显性遗传病，是由DNA错配修复(mismatch repair, MMR)基因发生胚系突变导致其失去错配修复功能，出现微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI)，从而造成肿瘤易感，患者同时或异时发生恶性肿瘤的风险增加。其中以结肠癌(52%～82%)、子宫内膜样癌(25%～60%)、胃癌(6%～13%)及卵巢癌(4%～12%)等最为常见，胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌及多种软组织肉瘤等也有个案报道[1]，但以脑胶质瘤为首发表现的病例罕见。本文报道1例首发肿瘤为脑胶质瘤的Lynch综合征，总结其临床、病理及分子遗传学资料，并复习相关文献，以提高对脑胶质瘤及Lynch综合征的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料患者女性，43岁，无明显诱因出现持续性阴道出血性黏液，于当地医院对症治疗后效果不佳，遂来东莞东华医院妇科进一步求诊。子宫附件彩超示：子宫内膜增厚并回声改变，子宫腔可疑实性结节，大小10 mm×8 mm。行子宫腔镜及子宫内膜活检提示子宫内膜样癌，拟入院行子宫切除术治疗，入院体检腹部触诊扪及右侧中上腹部质硬包块，界不清，活动度差，有压痛及反跳痛，腹部核磁共振及结肠镜均提示结肠癌。遂行右半结肠切除术及全子宫、双侧附件切除术。术后9个月结肠癌复发侵犯结肠及回肠。患者7年前于外院诊断为脑胶质瘤行开颅手术及术后化疗(具体不详)，但术后随访复查未发现异常。患者否认家族肿瘤史。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，常规石蜡包埋、切片并行HE染色。采用免疫组化EnVision两步法检测结肠癌组织中MLH1、MSH2、MSH6和PMS2蛋白的表达，阳性染色定位于细胞核。所有试剂均购于上海基因科技公司，取外周血及升结肠腺癌石蜡切片组织送广州金域医学检验中心行MSI、MLH1启动子甲基化、BRAF基因突变及遗传性结直肠癌基因(MLH1、MLH3、MSH2、MSH6、PMS1、PMS2、APC、AXIN2、STK11、EPCAM、PTEN、SMAD4、MUTYH、BMPR1A)突变等分子检测。

2 结果

2.1 镜检子宫内膜肿瘤：异型腺上皮呈绒毛乳头状、腺管状及筛状结构(图1A)，局灶腺腔内可见黏液，瘤细胞核大、核仁明显，核分裂象活跃，间质纤维化，癌组织局限于子宫内膜层并累及宫颈管间质。升结肠肿瘤：肿瘤细胞呈实性片、巢状(图1B)、局灶筛状排列，于肠壁间浸润性生长，坏死常见，癌细胞核呈空泡状，核仁明显，核分裂及病理核分裂多见，癌组织与癌旁正常黏膜分界较突然。复发的回肠肿瘤表面溃疡，形态学与升结肠腺癌类似，可见间质脉管及神经侵犯。

AB

2.2 免疫表型升结肠腺癌组织CKpan、EMA、CK8/18及Villin均弥漫阳性，CK20、CDX2均局部阳性，CK7、ER、PR、vimentin、Syn、CgA均阴性，Ki-67增殖指数约60%；错配修复蛋白MLH1、PMS2阴性，MSH2、MSH6阳性(图2)，提示肿瘤微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high, MSI-H)。子宫内膜样癌组织ER、PR、vimentin均弥漫强阳性，p16局灶阳性，CEA阴性。

ABCD

2.3 基因检测MSI检测结果为MSI-H。MLH1启动子区甲基化检测结果为非甲基化状态。BRAF基因外显子15突变(测序法)检测未见BRAF基因突变。遗传性结直肠癌14基因检测(测序法)可见MLH1基因错义突变，该突变命名为NM_000249.3.199G>A(p.G67R)，即碱基的改变使编码甘氨酸的密码子突变为编码精氨酸的密码子。

3 讨论

胶质瘤是脑肿瘤的常见类型，目前国内外关于Lynch综合征相关脑肿瘤的报道较少。Dominguez-Valentin等[2]对6 350例Lynch综合征相关致病基因突变携带者的最新研究结果表明，脑肿瘤的发病率较低，仅占所有肿瘤的1.4%，其中MSH2突变人群患脑肿瘤风险最高，男女发病率分别为7.7%和2.9%，其次为MSH6、MLH1突变，男女发病率分别为1.8%和1.2%、0.7%和1.6%，60岁以下脑肿瘤均发生于MSH2和MLH1突变携带者，PMS2突变人群患脑肿瘤风险较低。MSH2突变人群男性发病率更高，MLH1突变人群则女性发病率更高。生存分析显示脑肿瘤患者的10年生存率仅为15%，明显低于结肠癌(88%)、直肠癌(70%)、子宫内膜癌(89%)及卵巢癌(84%)等常见的Lynch综合征相关肿瘤。

本例患者为女性，36岁时发生脑胶质瘤，基因检测结果显示MLH1基因胚系突变，符合文献报道MLH1突变人群脑肿瘤女性好发的特点，但其发病年龄比文献报道的更年轻，且以脑胶质瘤为首发肿瘤表现、合并子宫内膜样癌及升结肠腺癌的MLH1基因突变相关Lynch综合征暂未见文献报道[3-5]。

对结直肠癌及子宫内膜样癌患者行Lynch综合征筛查已越来越受重视，既往文献报道MMR蛋白免疫组化检测或联合MSI检测、MLH1基因启动子甲基化检测是初步筛查Lynch综合征的有效策略[6-7]。有研究表明MSI检测与MMR蛋白免疫组化检测结果的一致性达93.3%[8]，如患者初筛结果为MSI或MMR蛋白表达缺失，在排除MLH1启动子甲基化之后，如符合临床诊断标准或基因检测显示MMR基因胚系突变可以确诊Lynch综合征。

近年来，程序化细胞死亡受体-1(programmed cell death-1, PD-1)/程序化细胞死亡配体-1(programmed cell death ligand-1, PD-L1)抑制剂免疫疗法成为继手术、放、化疗及靶向治疗之外的抗肿瘤标准的二线治疗方案，Le等[9]对结肠癌、子宫内膜样癌等12种不同类型的晚期实体肿瘤患者的研究表明，包括体系突变和胚系突变的肿瘤错配修复缺陷(mismatch repair deficiency, dMMR)状态对PD-1抑制剂pembrolizumab敏感，86例患者中53%患者显著获益。dMMR检测有望成为判断对其他治疗方式无效的各类实体肿瘤患者能否从PD-1抑制剂免疫治疗获益的检测手段。

本文回顾性分析1例Lynch综合征的临床及病理资料，患者以脑胶质瘤为首发症状，并且无肿瘤家族史，Lynch综合征极易漏诊，行MMR蛋白免疫组化检测或MSI检测意义重大，有机会早发现、早诊断，进而密切监测肠道及肠道外器官恶性肿瘤的发生情况以降低患癌风险。年轻肿瘤患者、同时或异时发生多种肿瘤或有家族系多发肿瘤病史时，更应警惕Lynch综合征的可能。

综上所述，对结直肠癌、子宫内膜样癌、脑胶质瘤等各类实体肿瘤进行MMR蛋白免疫组化或MSI检测有重要临床意义，首先可以对Lynch综合征进行初筛，其次可以为肿瘤患者能否从PD-1抑制剂免疫疗法中获益提供参考。