嗜酸性实性囊性肾细胞癌6例临床病理分析

陈 琪，张 声，陶 璇，陈余朋，陈 虹

嗜酸性实性囊性肾细胞癌(eosinophilic solid and cystic renal cell carcinoma, ESC RCC)是近几年新发现的一种特殊分类的惰性肾肿瘤[1]，具有独特的临床、形态学、细胞学和免疫表型特征，是一种罕见的肾肿瘤。本文回顾性分析6例ESC RCC的临床病理学特征并复习相关文献，旨在为临床诊治提供参考。

1 材料与方法

1.1 材料收集福建医科大学附属第一医院2009年～2018年诊治的所有肾肿瘤病例，以Trpkov等[1]的研究结果为标准筛选出6例符合条件的病例，对患者的临床资料、病理切片进行回顾性观察及分析。所有临床信息和影像学资料来自患者的病历档案，随访资料来自临床医师或通过电话随访获得。

1.2 方法所有病例均行HE和免疫组化EnVision法染色。所用抗体包括：CK7、CK20、PAX-8、EMA、CD10、CD117、CK(AE1/AE3)、CK8/18、AMACR、CAIX、HMB-45、Melan-A、TFE-3、CAM5.2、CK(34βE12)、CEA、S-100以及Ki-67，抗体和试剂盒均购自福州迈新公司，免疫组化均在同一实验室完成。

2 结果

2.1 临床特征6例中男性5例、女性1例，年龄17～61岁，中位年龄48岁，均为健康体检中影像学检查偶然发现。6例患者均无结节性硬化症(tuberous sclerosis, TSC)病史，无TSC相关临床表现(血管平滑肌瘤、皮肤病理改变和癫痫发作)，临床分期均为T1N0M0期。6例患者均行手术治疗，术后均未进行化疗。随访时间4～97个月，均无复发或转移。

2.2 病理检查眼观：肿瘤均为单发，大体呈棕黄色或棕褐色，表面凹凸不平，切面灰红色，质软，界清，无完整被膜，5例可见明显的囊性结构与实性结构交错生长，1例为实性结构，肿瘤最大径3.0～5.6 cm。镜检：肿瘤组织与周围正常肾组织分界较清，无完整包膜。低倍镜下5例见嗜酸性肿瘤细胞组成大小不等的囊腔与实性区交错生长，囊腔大小不等，部分囊内含淡红色囊液。6例肿瘤实性结构中均可见微囊结构，囊内见淡红染的囊液。实性区域肿瘤细胞排列不规则，可见肿瘤细胞呈巢状、腺泡状、岛状排列或腺管样排列(图1)。高倍镜下肿瘤细胞胞质含有丰富的纤细或粗糙颗粒状的点彩状斑点(图2)。4例囊腔被覆上皮为“鞋钉”样细胞(图3)。其中1例肿瘤细胞胞质内见致密均质红染或紫红色的类似包涵体样的圆形结构。肿瘤细胞核呈圆形或卵圆形，部分细胞核仁明显，可见多核瘤巨细胞(图4)，未见核分裂象。4例肿瘤间质中见散在砂粒体样钙化。3例间质见散在的泡沫样组织细胞，局灶淋巴单核细胞浸润。

2.3 免疫表型6例PAX-8、AMACR、SDHB均阳性，5例CK20(图5)、CK8/18、vimentin阳性，3例CD10、CK、HMB-45阳性，1例CD117、EMA、Melan-A及TFE-3局灶阳性；6例CAⅨ、CK7(图6)均阴性。

3 讨论

ESC RCC是近些年新发现的一种独立的肾肿瘤类型，本文对文献报道的64例ESC RCC[1-8]和本文报道的6例ESC RCC的临床病理学特征进行分析(表1)。

3.1 临床特征ESC RCC属于散发性肿瘤，文献报道检出率仅为0.8%(2 000例中发现16例)[2]。本组结果接近0.54%(1 113例中发现6例)，与文献报道基本一致。6例均无TSC相关临床表现。文献报道ESC RCC好发于女性患者，发病年龄多在40～50岁，但本组有5例发生于男性，1例患者17岁，Li等[3]报道有3例发生于青少年，说明疾病谱系较广，不仅仅局限于成年女性。

3.2 病理特征根据肿瘤形态将其分为囊性和实性两种。(1)囊性：肿瘤囊性区与实性区交错生长，实性区常见大小不等的含嗜酸性囊液的微囊。囊性区为大小不等的囊腔，囊壁被覆细胞多见鞋钉样凸起。(2)实性区：肿瘤细胞呈片状或团块状排列，部分呈腺管状或岛状。肿瘤界线较清，切面棕黄色，出血、坏死少见，无肉瘤样变和横纹肌样分化，肿瘤细胞含丰富的纤细或粗糙颗粒状的胞质点彩斑，其中细胞质点彩斑多嗜碱性，代表细胞质内粗面内质网聚集[1]，细胞核圆形或卵圆形，核分裂象少见，WHO/ISUP核级在G1～G3。间质可见泡沫样组织细胞及淋巴细胞浸润。本组6例瘤细胞组织学特征与文献报道一致。

3.3 免疫表型文献报道ESC RCC肿瘤细胞CK20阳性，CK7、CD117阴性。本组5例免疫表型与文献报道一致，有1例CK20阴性，但其组织形态与文献报道一致。

①②③④⑤⑥

表1 文献报道ESC RCC的临床病理特征及预后信息

3.4 分子病理ESC RCC最初发现于TSC患者，肿瘤的发生被认为与TCS1/TSC2基因胚系突变相关[8]。Parilla等[5]对2例ESC RCC患者进行NGS测序，Rohit等[6]也发现散发性ESC RCC发生TCS1/TSC2基因突变(6/7)，同时证实了TCS1/TSC2基因突变导致mTOR通路活化，因此TCS1/TSC2基因突变可能是肿瘤发生的分子机制[5]。Palsgrove等[9]证明在儿童ESC RCC(8/9例)和成人ESC RCC(6/6例)中存在TSC1/TSC2基因突变。

3.5 诊断及鉴别诊断根据WHO(2016)肾脏肿瘤分类及2013年ISUP温哥华肾肿瘤分类[10-12]，本病形态学上与以下几种肿瘤相似，需鉴别。(1)嗜酸细胞腺瘤：大体检查肿瘤中心有不规则的小瘢痕，肿瘤细胞形态温和，可有微囊形成。常有CD117阳性和CK20阴性。(2)嫌色细胞癌嗜酸细胞亚型：肿瘤细胞核周常有空晕，核型不规则，多有皱褶、核沟及双核。Hale胶体铁染色阳性以及免疫组化标记CD117、CK7阳性，CK20、CD10阴性，可资鉴别。(3)透明细胞癌嗜酸细胞亚型：后者多伴有出血囊性变，肿瘤间质有特征性的薄壁血管网状间隔，间质偶见淋巴单核细胞浸润。透明细胞免疫组化标记CAⅨ阳性和CK20阴性，可资鉴别。(4)乳头状肾细胞癌嗜酸细胞亚型：后者常见含有纤维血管轴心的乳头结构，胞质嗜酸，无颗粒状结构，核级较高，间质除泡沫样细胞外，常有出血、坏死等继发性改变，免疫组化标记CK7阳性、CK20阴性，有助于鉴别。(5)上皮样血管平滑肌脂肪瘤：后者为实性肿瘤，多形性上皮样细胞内有丰富的颗粒状胞质，呈巢状或片状排列，肿瘤细胞在血管周围呈套袖样分布，泡状核，核仁明显，可见多核细胞和大的神经节样细胞。免疫组化标记HMB-45、Melan-A阳性，CK、CK7、CK20阴性。(6)MiT家族易位相关性肾细胞癌：最具特征的是由透明细胞构成的乳头状结构，胞质少，常伴有由嗜酸性颗粒状的胞质。FISH检测TFE3和TFEB基因重排。(7)获得性囊性肾病相关性肾细胞癌：后者的临床病史是鉴别要点，肿瘤所在肾脏具有多囊性外观(囊腔至少大于3个)，多灶和双侧病变常见，肿瘤细胞胞质丰富，嗜酸，核大而圆或轻度不规则，核仁明显，间质可见草酸盐结晶沉积，偏振光显微镜下多彩状。(8)SDH-缺陷型肾细胞癌：罕见，主要发生于年轻人，女性多见，患者往往存在SDH相关基因的胚系突变(SDHB突变最常见)，导致线粒体复合物Ⅱ功能缺陷而致癌。肿瘤细胞质丰富，轻度嗜酸而不均匀，核膜规则，染色质细腻(类似神经内分泌肿瘤)。免疫组化标记SDHB阴性可以辅助诊断。

3.6 治疗及预后目前为止64例散发性ESC RCC中2例发生肾外转移，其中1例发生了广泛性的溶骨性转移，1例发生了肝脏和肺转移[3-4]，说明该肿瘤具有一定的侵袭性。TSC1/TSC2基因突变，导致肿瘤内的mTOR信号通路过度活化，肿瘤细胞持续生长,使得肿瘤具有一定的侵袭性。使用mTOR抑制剂治疗ESC RCC肝转移的患者，其生存率可大大提升[9,13]。

总之，ESC RCC是一种新发现的独特分类的肾细胞癌亚型。根据胞质内嗜碱性颗粒状彩斑的典型形态学特征和免疫组化标记CK20阳性可以诊断。治疗一般采用根治性肾切除术，预后较好。