以新生儿期颅内出血为首发表现的Menkes病1例

杨广娥 杨 斌 何远知 赵忠礼 杨 阳 林 丽

1 病例资料

患儿，男性，2个月9天，因“反复抽搐3天、发热2天”首次入我院神经内科就诊，后因反复抽搐，肺部感染在我科治疗。患儿系G2P2，母孕期体健，36+5周早产，自然分娩，出生体质量2 950 g，Apgar评分10分，人工喂养，奶量可，哭闹正常，出生1周内因新生儿黄疸入住新生儿科，照光治疗后好转出院，住院期间心脏彩超示房间隔缺损，头颅CT示存在颅内出血(已吸收)。按时接种疫苗，1个月龄疫苗接种后开始出现异常哭闹。父母非近亲，父体健，母幼时双侧肘、髋关节“软骨膜瘤”，18岁后肿瘤停止生长，手术治疗后运动功能稍差。胞兄，G1P1，36+4周早产，自然分娩，出生体质量 2 700 g，新生儿期因黄疸、重症肺炎当地住院治疗，心脏彩超示房间隔缺损，头颅CT示颅内出血，治疗后一直存在吃奶差，反应差，3个月龄死亡，未确诊。患儿外祖父母及舅舅均体健。

体重量 5 kg，身长 57 cm，头围 38 cm，神志清，反应差，追声追光不明显，前囟平软，眼球活动及双瞳孔光反应正常，后枕部平坦，皮肤白皙、松弛，毛发稀疏、卷曲，颈部及四肢肌张力低，肺部呼吸音粗，心腹检查无特殊。最后1次住院(4个月25天龄)部分体貌特征：精神反应差，皮肤松弛白皙，头发如钢丝状、卷曲、稀疏，头颅枕部扁平，颈部肌张力低，轻度漏斗胸，腹壁皮肤皱褶明显，脐部及腹股沟未见肿物膨出，母亲双肘关节见术后瘢痕。血常规，肝肾功能，电解质，凝血功能，肌酶谱，血氨大致正常。TORCH抗体阴性，免疫组合，血、尿遗传代谢病筛查，脑脊液常规生化大致正常。血清铜生化：血清铜1.94 μmol/L (正常值：10.5～29.9 μmol/L)，铜氧化酶0.024OD (正常值：>0.2 OD)，铜蓝蛋白41.9 mg/L(正常值：200～420 mg/L)，均显著低于正常值。头颅CT、心电图、心脏彩超、泌尿系B超均正常。胸片双肺纹理增多模糊。脑电图：睡眠期双侧前中颞区棘波散发(2个月龄)，左侧额区慢波、尖形慢波发放(4个月龄)。头颅MR检查见图1。

患儿ATP7A基因存在c.3111+1G>C半合子剪切变异(NM_000052.5)，变异遗传自母亲，该变异在正常群体变异数据库(dpSNP、1000Genomes、ExAC、ESP6500)中均未被收录，符合致病性变异。

患儿反复抽搐，肺部感染，喂养困难，于8个月14天龄死亡。

图1 头颅MR

2 讨论

Menkes病(Menkes disease,MD)是ATP7A基因变异导致铜吸收转运障碍引起的多系统受累X连锁隐性遗传疾病。临床主要表现为进行性神经变性和结缔组织发育异常，包括肌张力低、癫痫发作、智力缺陷、脏器发育异常和特殊体表特征等。母孕期及分娩常无特殊 ，早期诊断困难，部分患儿存活期不能确诊。

ATP7A基因位于染色体Xq21.1，包含23个外显子，编码由1 500个氨基酸组成的ATP7A酶蛋白，该蛋白是铜离子进行跨膜转运的离子泵。人体多种酶需要铜作为辅基，故ATP7A功能障碍的影响是多系统的。MD患儿的皮肤毛发低色素与酪氨酸酶不足有关[1]。铜依赖的赖氨酰氧化酶缺乏，影响结蹄组织的形成、成熟和稳定，动脉系统因为弹性纤维结构的变化，出现裂纹、破裂，或曲折[2]。MD患儿除了颅内血管畸形外，颈内静脉扩张，肱或髂动脉瘤等亦有报道[3]。Weng等[4]报道1例MD患儿，1岁2个月时反复出现自发性回肠浆膜下血肿导致的肠梗阻。本例患儿存在新生儿自发性颅内出血，为血管畸形所致。体表特征是MD的重要诊断提示[5]，本患儿2个月9天龄首诊时皮肤白皙，头发稀少、轻度卷曲，5个月龄时头发稀疏蜷曲质硬如钢丝。肺炎是MD患儿病情加重的常见原因或可致死，Grange等[6]报道1例14个月龄患儿，尸检发现肺部广泛性肺气肿伴肺大泡，同时存在肺血管发育异常。与MD相关的异常还包括漏斗胸、鸡胸，颅骨沃姆氏骨，骨质减少，长骨干骺端的骨刺形成，长骨骨折或骨膜增生等[7]。本例患儿反复重症肺炎，不除外肺泡结构或肺血管发育畸形可能，因生存期短，骨骼异常不明显。

Prasad 等[8]报道ATP7A功能保留0%～15%，临床表现为MD；保留30%时，表现为枕骨角综合征；保留60%～70%时，表现为迟发型远端运动神经病。本报道患儿基因检测结果为ATP7A基因c.3111+1G>C半合子变异，属于经典剪切位点变异，ATP7A功能保留低，故病情重。

静脉应用组胺铜治疗是MD治疗的主要方案，国内目前没有该药，仅限于对症治疗。MD患儿死因包括神经系统的退化、喂养困难和呼吸系统感染等。

ATP7A基因c.3111+1G>C半合子变异，为MD基因研究发现了一个新的重要变异位点，丰富了ATP7A基因的致病变异谱。本例患儿临床表现，有助临床了解MD基因变异类型与临床症状相关性，提醒临床工作者重视新生儿期自发性颅内出血、体表特征等，必要时完善颅内血管检查、血清铜及铜氧化酶检测和相关基因筛查等，争取早日诊断。