血小板联合D-二聚体对脓毒症预后的评估价值

2020-07-16余信蒋佳维许华王勇强

天津医科大学学报 2020年2期

余信,蒋佳维,许华,王勇强

（1.天津医科大学一中心临床学院，天津300192；2.天津市第一中心医院重症医学科，天津市急救医学研究所，天津300192）

脓毒症（sepsis）是宿主对感染反应失衡并造成脏器损害的威胁生命的疾病［1］，是全世界范围内收住重症监护病房（intensive care unit，ICU）最常见的疾病之一［2］。炎症反应、免疫失调、血管内皮屏障破坏及凝血与抗凝失衡是脓毒症的常见病理生理改变［3］。凝血与抗凝失衡作为脓毒症的发病机制之一，通过凝血系统的激活、抗凝途径的下调及纤维蛋白溶解障碍发挥作用，失调的出-凝血可能导致弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），并形成微血管血栓，造成组织低灌注，甚至引起多器官功能障碍，极大增加患者死亡风险［4］。血小板（platelet，PLT）和D-二聚体（D-dimer，D-D）是ICU常用的监测危重患者的出-凝血指标之一，国内外均有文献报道PLT、D-D 是判断脓毒症患者预后的指标［5-8］。Kim 等［9］认为使用多个标志物较单个标志物能提高实验结果的分类精度。赵永祯和李春盛［10］指出生物指标联合较单一指标对脓毒症和重度脓毒症具有更好的诊断效果，那么将PLT 和D-D 联合是否会帮助临床医师更好判断脓毒症病情及预后？本文采用回顾性分析的方式进行探讨。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾性分析2016年1月到2019年3月收住在天津市第一中心医院ICU 的脓毒症患者的临床资料，共纳入病例214例。入组标准：年龄≥18岁；诊断符合2016 国际脓毒症诊疗指南标准［1］，即存在感染，序贯性器官衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）评分≥2 分。排除标准：年龄＜18 岁；存在免疫性疾病或正在使用免疫抑制剂患者；入院前30 d 内接受抗凝治疗的患者；存在血液系统疾病患者；确诊为恶性肿瘤的患者；孕产妇。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集（1）一般指标：包括性别、年龄、既往慢性疾病史、感染部位等；（2）入院当天的PLT、D-D、凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（Fbg）、急性生理慢性健康（APACHEⅡ）评分、SOFA 评分等指标；（3）患者入院后均按照指南接受脓毒症规范治疗，记录患者28 d 预后，ICU住院时间及期间是否接受连续肾脏替代治疗（CRRT）等数据。

1.2.2 研究步骤（1）采用回顾性分析，将入组的脓毒症患者根据28 d 预后分为存活组和死亡组，比较两组间一般指标、PLT、D-D、PT、APTT、Fbg、APACHEⅡ评分、SOFA 评分、ICU 住院时间及治疗措施的差异；（2）选取单因素分析对预后有影响的指标进行多因素Logistic 回归分析，寻找影响脓毒症患者预后的独立危险因素；（3）绘制PLT、D-D、PLT联合D-D 的受试者工作特征（ROC）曲线，比较3 项指标对脓毒症预后的评估价值。

1.3 统计学方法使用SPSS20.0 软件进行数据统计分析，服从正态分布的计量资料用±s 表示，采用两独立样本t 检验；非正态分布的计量资料用中位数（四分位数间距）［M（QR）］，采用非参数秩和检验；计数资料以%表示，采用χ2检验；若P＜0.05，则纳入单因素Logistic 回归方程分析其对预后的影响，若P＜0.05，纳入多因素Logistic 回归方程分析其对预后的影响；绘制ROC 曲线，分析PLT、D-D、PLT联合D-D 对脓毒症患者28 d 预后的预测能力；P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况共纳入脓毒症患者214例，两组性别构成、高血压、冠心病、感染部位构成、PT、APTT、Fbg、ICU 住院时间比较差异无统计学意义（均P＞0.05）；死亡组PLT 计数低于生存组，差异具有统计学意义（P＜0.05），死亡组APACHEⅡ评分、SOFA评分、糖尿病例数、D-D、CRRT例数均高于生存组，差异具有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 生存组与死亡组基本情况比较[±s,M(QR)]Tab 1 Comparison between survival group and death group[±s,M(QR)]

项目生存组死亡组 t/χ2/Z P例数/例 122 92 / /年龄/岁 66.5±17.8 69.4±15.4 -1.3840.168男/例(%) 80（65.6） 61（66.3） 0.0120.911 APACHEⅡ评分/分 14（7） 20（9） -8.7870.000 SOFA 评分/分 8（5） 10（4） -4.1390.000基础疾病高血压/例（%） 27（22.1） 15（16.3） 1.1290.288糖尿病/例（%） 18（14.8） 29（31.5） 8.6040.003冠心病/例（%） 17（13.9） 12（13.0） 0.0360.850感染部位 7.7860.051呼吸系统/例（%） 60（49.2） 55（59.8） / /消化系统/例（%） 22（18.0） 20（21.7） / /泌尿生殖系统/例（%） 16（13.1） 3（3.3） / /其他/例（%） 24（19.7） 14（15.2） / /实验室检查PLT/（×109/L） 167.4±84.5 81.4±63.7 8.1670.000 D-D/（μg/L） 3583.1±2207.26804.5±3073.2-8.9240.000 PT/s 13.7±6.2 13.1±4.9 0.8770.381 APTT/s 37.5±11.6 40.4±15.3 -1.5570.121 Fbg/（g/L） 3.3±1.6 3.0±1.5 1.1030.271治疗措施CRRT/例（%） 15（12.3） 22（23.9） 4.6160.032 ICU 住院时间/d 12.4±5.0 11.1±5.9 1.7120.088

2.2 脓毒症患者预后危险因素的Logistic 回归分析选取表1 中死亡组与生存组间差异有统计学意义的危险因素进行单因素Logistic 回归分析，结果显示APACHEⅡ评分、SOFA 评分、糖尿病、PLT、D-D、CRRT 均与患者的预后相关（均P＜0.05），具体情况见表2。选择APACHEⅡ评分、SOFA 评分、糖尿病、PLT、D-D、CRRT 纳入回归方程，进行多因素Logistic 回归分析，结果显示APACHEⅡ评分、SOFA评分、PLT、D-D 是评价脓毒症患者预后的独立危险因素（均P＜0.01），见表2。

2.3 比较APACHEⅡ评分、SOFA 评分、PLT、D-D、PLT 联合D-D 对脓毒症患者28 d 预后的判断价值绘制ROC 曲线比较APACHEⅡ评分、SOFA 评分、PLT、D-D、PLT 联合D-D 预测脓毒症患者28 d病死率的能力，结果显示PLT 联合D-D 的AUC（0.872）高于APACHEⅡ评分的AUC，阳性预测值和阴性预测值均高于单独指标，见图1 及表3。

表2 评价脓毒症预后的单/多因素Logistic 回归分析Tab 2 Univariate/multivariate Logistic regression analysis for evaluating the prognosis of sepsis

图1 APACHEⅡ评分、SOFA 评分、PLT、D-D、PLT 联合D-D 的ROC 曲线Fig 1 ROC curve of APACHE II score, SOFA score, PLT, D-D,PLT combined with D-D

表3 PLT、D-D、PLT 联合D-D 评估脓毒症28d 预后的比较Tab 3 Comparison of 28-day prognosis of sepsis assessed by PLT,D-D and PLT combined with D-D

3 讨论

脓毒症时随着内皮细胞受损和大量炎症介质的释放，PLT 和凝血因子被广泛激活，诱发凝血级联反应，微循环中大量微血栓形成，造成PLT 和凝血因子被大量消耗，同时造成继发性纤溶系统激活，产生大量纤溶酶，导致纤溶亢进，纤维蛋白降解产物增加，凝血反应与抗凝反应的失衡增加脓毒症患者的死亡风险［3-4］。

PLT 属于无核细胞，在止血和凝血过程中发挥着重要作用［11］。PLT 计数减少在脓毒症中很常见，患者在ICU 住院期间发病率可达20%～40%［12］，Claushuis等［13］和Thiery-Antier 等［14］认为PLT 减少是其过度活化和消耗的结果。脓毒症期间血小板减少的发生增加死亡风险，因此，PLT 计数被纳入ICU 疾病严重程度评分系统中，如SOFA 评分和多器官功能障碍评分（multiple organ dysfunction score，MODS）［15］。本研究表明PLT 预测脓毒症28 d 预后的AUC 与灵敏度尚可，但是特异度欠佳，易对病情造成误判。

活化因子ⅩⅢ交联后，再被活化的纤溶酶水解产生特异的降解产物称为“纤维蛋白降解产物（fibrin degradation products，FDP）”，而D-D 则是纤维蛋白降解产物之一，其质量浓度的增加反映体内高凝状态和继发性纤溶亢进［16］。Shorr 等［17］认为，D-D升高增加脓毒症发生急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）风险，使得脓毒性病死率提高，并且与FDP 相比，D-D 更能反映脓毒症的病情。脓毒症期间D-D 以及其他与凝血相关的生物标志物显著增加，尤其发生DIC 时［7］，但是PLT 联合D-D 评价脓毒症预后的方面的文章鲜有报道。

鉴于脓毒症复杂的病理生理学机制，仅仅根据某一种生物标志物评估整体病情的方式显然有失偏颇，通过多种生物指标联合检测似乎更能够全面地判断病情，从而实施更为个体化的精准治疗［18］。本研究通过ROC 曲线分析显示PLT 联合D-D 的AUC（0.872）与APACHEⅡ评分的AUC（0.850）相似，并高于SOFA 评分的AUC（0.664）以及PLT、DD 单独的AUC（0.804、0.788），表明PLT 联合D-D预测脓毒症患者28 d 预后的能力高于单一指标。PLT 联合D-D 的灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值较使用单一指标均有提高，有效地弥补使用单一指标的不足，有利于临床医师更准确地把握脓毒症患者的病情及预后。关于PLT 联合D-D 评价脓毒症预后的效能大于单一指标，可能与以下两个方面有关：一方面，PLT 和D-D 做为监测出-凝血的指标之一，反映了出-凝血过程的不同阶段，联合该两项指标可以更全面地监测脓毒症时凝血系统改变情况；另一方面，PLT 除了在止血和血栓过程发挥重要作用外，严重感染时，活化的血小板释放大量的炎症因子，参与炎症反应的调控，并且通过表达包括Toll 样受体（Toll like receptors，TLRs）在内的多种介质活化免疫细胞，影响宿主免疫应答［19］。因此，PLT 联合D-D 是从凝血、炎症、免疫多方面评估脓毒症病情，显然要比单一指标更具优势。此外，本研究通过单因素及多因素Logistic 回归分析显示APACHEⅡ评分、SOFA 评分、PLT、D-D 是评价脓毒症患者预后的独立危险因素。

综上，本研究认为PLT 和D-D 是评价脓毒症预后的独立危险因素，PLT 联合D-D 评价脓毒症预后的能力大于单一指标，这两项指标实际操作过程中简便易得，能够帮助临床医师更好的用于判断脓毒症患者预后，从而指导下一步治疗。当然，不足之处在于本研究为单中心、回顾性的观察性研究，研究过程中容易产生偏倚，以后的研究中需要采取多中心、大样本、前瞻性研究进一步探讨PLT 联合D-D 联合评估脓毒症预后的价值。