阿米卡星与卷曲霉素治疗耐多药肺结核的临床疗效对比

李 伟，曹 琳

陕西省结核病防治院内五科，陕西西安 710100

结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病，不规律使用抗结核药物会引起耐药。耐多药肺结核(MDR-TB)患者可同时对异烟肼和利福平耐药[1]，用药疗程比一般细菌感染长、痰菌转阴率低、预后差、并发症发生率高，同时，会出现多种不良反应[2]。我国临床上治疗MDR-TB采用注射类抗结核药物，并取得了一定疗效，临床多建议在短程化疗中使用二线治疗药物如左氧氟沙星、莫西沙星、利奈唑胺、氯苯吩嗪、阿米卡星、卷曲霉素，但二线治疗药物的不良反应较多，包括消化、代谢、中枢及外周神经、血液及造血等系统的损伤，本研究对比分析阿米卡星与卷曲霉素治疗MDR-TB的转阴率和不良反应，为更有效地治疗MDR-TB提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年8月至2018年1月本院收治的98例MDR-TB患者为研究对象。采用随机数字表法将98例患者分为A、B两组。A组49例，其中男33例，女16例；年龄18～64岁，平均(39.6±6.8)岁；病程4个月至7年，中位数为3.5年。B组49例，其中男27例，女22例；年龄 21～62岁，平均(40.9±4.3)岁；病程6个月至6年，中位数为4.2年。两组患者性别构成、年龄、病程比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准同意。纳入标准：(1)患者均符合MDR-TB诊断标准 ；(2)入组时痰涂片阳性；(3)胸部CT显示活动性肺结核病变特征；(4)痰液培养结果证实对异烟肼和利福平耐药；(5)患者或家属签署知情同意书。排除标准：(1)肺结核合并肺外结核者；(2)合并严重肝、肺、心、肾功能不全者；(3)对本研究所用药物过敏者；(4)合并其他系统恶性肿瘤者；(5)患有严重精神疾患，不能配合治疗者。

1.2方法 两组患者均采用MDR-TB标准化疗方案治疗：6 Mfx(Lfx)Cs(PAS E)Pto Am(Cm)Z/18 Mfx(Lfx)Cs(PAS E)Pto Z。其中，Z为吡嗪酰胺，Am为阿米卡星，Cm为卷曲霉素，Lfx为左氧氟沙星，Mfx为莫西沙星，Cs为环丝氨酸，PAS为对氨基水杨酸，E为乙胺丁醇，Pto为丙硫异烟胺，括号内为可替代药品；治疗方案全程至少24个月，至少包括6个月的注射期和18个月的非注射期。A组在此基础上加用阿米卡星注射液(国药准字H32021408，江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂，2 mL×0.2 g×10支)肌肉注射或静脉滴注，每次0.4～0.6 g。B组在此基础上加用注射用卷曲霉素(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H0209043)加氯化钠注射液进行溶解，深部肌肉注射，每次0.75 g，每天1次，持续60～120 d，而后每周2～3次。所有患者均进行听力、体格、痰涂片培养、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、电解质检查。将患者痰标本分离出的结核菌进行培养，采用统一标准制备下的改良罗氏培养基对其接种和孵育，药物敏感性试验采用WHO推荐的比例法[3]。

1.3观察指标 分别观察患者治疗前及治疗后的痰菌转阴率和不良反应发生情况。痰菌转阴率：检查痰涂片抗酸杆菌，结果由阳性转为阴性的概率。不良反应包括耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻滞作用、低钾血症等发生率。

2 结 果

2.1两组治疗后痰菌转阴率比较 A组治疗后2、6、10、14、18个月的痰菌转阴率均高于B组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者痰菌转阴率比较

2.2两组患者不良反应发生情况比较 A组总不良反应的发生率为51.02%(25/49)，B组总不良反应发生率为81.63%(40/49)，B组高于A组，差异有统计学意义(χ2=4.141，P=0.042)，见表2。

表2 两组患者不良反应发生情况[n(%)]

3 讨 论

结核病的治疗药物分为一线治疗药物和二线治疗药物，一线治疗药物指异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素，用于治疗初治肺结核的患者或复治肺结核不存在耐药的患者；对一线治疗药物存在耐药或9～12个月标准化短程化疗方案疗效不佳者，推荐二线治疗药物，包括注射剂阿米卡星、卷曲霉素；还包括18～20个月长程化疗方案中可使用的氟喹诺酮类药物，如左氧氟沙星、利奈唑胺、莫西沙星，以及口服抑菌药，如乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丝氨酸、对氨基水杨酸[4]。

本研究结果显示，B组痰菌转阴率低于A组(P<0.05)；B组总不良反应发生率明显高于A组(P<0.05)，而A组的耳毒性发生率高于B组，肾毒性发生率低于B组(P<0.05)，主要原因如下。(1)阿米卡星为半合成氨基糖苷类抗菌药物，用于敏感菌引起的感染，机制为药物作用于细菌核糖体的30 S亚单位，从而抑制细菌蛋白质的合成[5]，对肾脏及听力会造成一定的损伤，大剂量给药后会引起神经肌肉接头的阻滞作用，个别患者可出现头痛、口麻等过敏反应；所造成的耳毒性较强，损伤多为不可逆性，所以出现听力受损需马上停药。(2)卷曲霉素为多肽复合物，对结核分枝杆菌有抑制作用，其机制可能与抑制细菌蛋白合成有关，单独应用时细菌易产生耐药性。卷曲霉素能引起肾脏毒性反应，早期症状为蛋白尿和管型尿，包括肌酐、尿素氮升高、肌酐清除率降低等，用药期间需监测肾功能和尿常规，通过纠正电解质紊乱(如补钾)，部分患者可以继续使用卷曲霉素，从而延长强化期疗程[6]；对第Ⅷ对脑神经(前庭蜗神经)有损害，导致患者眩晕、平衡失调、耳鸣等；有一定神经肌肉阻滞作用；可导致患者发生皮疹、皮肤瘙痒、皮肤红肿、药疹、药物热、嗜酸性粒细胞增多症等过敏反应。低钾血症与胃肠道反应有关，如呕吐、腹泻引起体液减少；同时，患者肾功能发生损伤，肾小管细胞受体与酸性磷脂结合转变了细胞膜磷脂代谢而影响了细胞膜通透性致使钾排出增多[7]。同时，有研究显示，阿米卡星可降低患者血清降钙素原、C反应蛋白表达水平，抑制炎性反应，提升病灶吸收率和痰菌阴转率，提高患者免疫功能[8]。

综上所述，阿米卡星和卷曲霉素均可用于耐药结核病患者的治疗，而阿米卡星可显著提高患者痰菌阴转率，疗效更佳。