关于急性心肌梗死早期阴离子间隙的研究

赵晓彬，牛书林，袁如玉

（天津医科大学第二医院心脏科，天津市心血管病离子与分子机能重点实验室，天津心脏病学研究所，天津300211）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）发生后人体内环境会发生急剧的变化，如：肾素-血管紧张素系统的激活，炎性介质增多，组织细胞缺氧，循环灌注减低，代谢产物增多等，这些变化帮助笔者对疾病做出正确的诊断[1]。特别是心肌损伤代谢标志物肌红蛋白、肌钙蛋白等的升高，是临床医生做出正确诊断的依据，具有很高的特异性[2-3]。一些回顾性的临床研究发现，AMI 发生后除了这些特异性的标志物以外，许多其他标志物也会变化，并且在一定程度上影响着疾病的进展，如血清白蛋白降低、白细胞升高、总胆红素升高、血钾下降等[3]。多年的临床实践发现，AMI 早期阴离子间隙（anion gap,AG）升高和二氧化碳结合力(carbon dioxide combining power，CO2CP)降低也与AMI 预后有着密切的关系。目前关于AMI 与AG 关系的临床研究文献较少，本研究目的是探索AMI 与初始AG 的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2018 年9 月-2019 年9 月就诊于本院心脏科的AMI 患者352 例和同期的不稳定型心绞痛(unstable angina,UA)患者268 例，符合AMI 和UA 诊断标准，且资料完整[4-5]。AMI 组纳入标准：包括急诊经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI），择期PCI 和未行PCI 的AMI 患者。UA 组纳入标准：经冠状动脉造影发现严重冠脉狭窄病变并行PCI 的UA 患者。排除标准：年龄＞80 周岁；住院期间死亡；心源性休克；严重心力衰竭需要呼吸机辅助呼吸或住院超过2 周；肾小球滤过率（estimation of glomerular filtration rate，eGFR）小于60 mL/（min·1.73m2）；合并感染等[6-7]。

AMI 组ST 段抬高性心肌梗死250 例（71.0%），非ST 段抬高性心肌梗死102 例（29.0%），行PCI 术260 例（73.8%），行经皮冠状动脉腔内血管成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA）27 例（7.7%），药物保守治疗65 例（18.5%）。

1.2 研究方法 入院时即刻检测N 末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、心肌肌钙蛋白I（cTnI）、血常规、电解质、AG、CO2CP 及肾功能等，次日空腹测血脂、血糖、肝功能等，入院48 h 内完成床旁心脏超声心动图检测，eGFR 通过CKD-EPI 公式计算，收集患者的年龄、性别、既往病史、吸烟史、家族史等。根据2018 年中国心力衰竭诊断和治疗指南[8]，将AMI 组患者按左室射血分数（LVEF）水平分为射血分数减低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF），射血分数中间值的心力衰竭（heart failure with mid-rang ejection fraction，HFmrEF）和射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）3 个亚组进行分析，观察初始AG 水平与AMI 患者院内心力衰竭的关系。

1.3 统计学处理 使用Excel 对资料进行双人录入，应用SPSS 19.0 对数据进行统计学分析。计量资料采用(±s 描述，计数资料采用频数、百分比描述。两组间比较计数资料采用χ2检验，计量资料采用两独立样本t检验。AMI 亚组分析采用单因素方差分析，组间比较采用LSD检验或Dunnett’s t检验；初始AG 水平与院内心力衰竭程度的相关性采用有序多元Logistic回归分析，得出趋势检验P值。所有分析均为双侧检验，检验水准α=0.05，P＜0.05 有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料分析 共620 例患者，AMI 患者占56.8%。AMI 组的男性比例、AG、TBIL 均高于UA组（P＜0.05），总蛋白、白蛋白、CO2CP、钾、钠、氯及LVEF 均低于UA 组（P＜0.05），而两组的年龄和eGFR 均无统计学差异（表1）。

表1 两组基线资料比较（(±s）Tab 1 Comparison of baseline characteristics between two groups（(±s）

表1 两组基线资料比较（(±s）Tab 1 Comparison of baseline characteristics between two groups（(±s）

注：TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；TBIL：总胆红素；与UA 组相比，*P＜0.05

组别 n 年龄/岁 男性/例（%） TC/（mmol/L） TG/（mmol/L） LDL-C/（mmol/L） TBIL/（μmol/L） 总蛋白/（g/L） 白蛋白/（g/L）AMI 组 352 62.9±10.2 267（75.9）* 4.5±1.0 1.7±0.9 2.9±0.8 14.9±6.9* 62.5±5.5* 39.1±3.5*UA 组 268 64.8±8.4 147（54.9） 4.6±1.1 1.8±1.2 3.0±1.3 12.9±6.6 66.2±5.5 41.7±3.6组别 n AG/（mmol/L） CO2CP /（mmol/L） 钾/（mmol/L） 钠/（mmol/L） 氯/（mmol/L） eGFR/[mL/（min·1.73m2）] LVEF/%AMI 组 352 15.9±3.6* 25.1±3.1* 4.1±0.5* 140.5±3.7* 103.6±3.9* 92.1±14.5 52.9±10.8*UA 组 268 13.7±2.5 27.6±2.7 4.1±0.4 142.0±3.9 104.9±3.0 91.5±11.8 61.1±7.9

2.2 病史资料 两组中高血压、糖尿病、高脂血症、家族史及吸烟史的患者比例均无统计学差异（P＞0.05，表2）。

表2 两组既往病史、吸烟史及家族史比较[n（%）]Tab 2 Comparison of past medical history, smoking history and family history between two groups[n（%）]

2.3 亚组分析 AMI 患者分为3 个亚组HFrEF 组（n=40，11.36%）、HFmrEF 组（n=66，18.75%）、HFpEF组（n=246，69.89%）。HFrEF 组的年龄、AG 水平、NT-proBNP 和GRACE 评分均明显高于HFmrEF 组和HFpEF 组（P＜0.05），CO2CP 和eGFR 均明显低于其余两组（P＜0.05），而男性比例、总蛋白和白蛋白均无统计学差异（表3）。

表3 AMI 组进行亚组数据特征分析（(±s）Tab 3 Analysis of AMI subgroup data characteristics（(±s）

表3 AMI 组进行亚组数据特征分析（(±s）Tab 3 Analysis of AMI subgroup data characteristics（(±s）

注：与HFmrEF 组、HFpEF 组相比，*P＜0.05；与HFpEF 组相比，#P＜0.05

HFpEF 组（n=246）男性/例（%） 30（75） 54（81.8） 183（74.4）年龄/岁 66.7±9.3* 62.3±10.4 62.5±10.2 NT-proBNP/(pg/mL)变量 HErEF 组（n=40）HFmrEF 组（n=66）9 450.3±10 024.3* 3 279.1±4 255.9# 10 05.5±1 406.4 cTnI/(μg/L) 22.4±19.9* 24.1±18.9# 14.5±16.3 GRACE 评分 128.7±26.5* 105.7±24.4# 101.7±22.3 AG/(mmol/L) 18.3±3.6* 16.6±3.9# 15.4±3.3 CO2CP/(mmol/L) 23.6±2.8* 24.8±4.0# 25.4±3.0总蛋白/(g/L) 62.8±6.0 62.1±5.3 62.5±5.5白蛋白/(g/L) 38.6±4.4 38.9±3.8 39.2±3.3 eGFR/[mL/（min·1.73m2）]79.6±16.4* 94.0±14.3 93.7±13.1

2.4 多元Logistic回归分析 以AMI 组中心力衰竭分类为因变量，连续型变量AG 为自变量代入Logistic回归模型中进行分析，不论是单因素模型，还是校正了年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、eGFR、NT-ProBNP、cTnI、TBIL 及发病时长等的多因素模型，结果均显示，初始AG 水平与AMI 患者院内心力衰竭程度呈正相关（单因素：OR=1.161，P＜0.001，95%CI：1.088~1.237，多因素：OR=1.156，P=0.004，95%CI：1.047~1.275，表4）；CO2CP 与AMI患者院内心力衰竭程度呈负相关（单因素：OR=0.885，P=0.002，95%CI：0.820~0.955，多因素：OR=0.876，P=0.008，95%CI：0.795~0.966，表4）。合并糖尿病、NT-proBNP、cTnI 和TBIL 均可影响AMI 住院期间心力衰竭的程度（P＜0.05），而年龄、性别、高血压、高脂血症、eGFR、GRACE 评分、吸烟及发病时长对AMI 住院期间心力衰竭程度均没有明显影响（P＞0.05）。

表4 有序多元Logistic 回归分析Tab 4 Ordered multiple Logistic regression analysis

3 讨论

本研究以行PCI 术的UA 患者为对照组，AMI患者为观察组，两组均存在严重的冠脉血管病变，减少了冠心病危险因素的差异，排除了慢性冠状动脉血管病变对AG 的影响。两组入选患者入院时即采血检测，避免了静脉输液对AG 的影响。既往研究发现在AMI 发生后心脏和循环系统的代谢平衡均受到干扰，循环系统代谢失衡比心脏自身恢复更快，这种差异归因于维持循环系统代谢平衡的其他组织，如肾脏和肝脏[2,9]。然而，这些组织不能直接影响心脏的代谢平衡，而是通过代谢产物和阴阳离子水平的变化起间接作用。表明循环系统和心脏之间的代谢紊乱是密切相关的，测定循环系统的代谢紊乱可能是评估AMI 后心脏功能紊乱的有用工具。因此本研究的初始AG 水平可能是AMI 早期循环代谢紊乱的敏感指标。

AG 可由方程[Na++K+- (Cl-+HCO3-）]计算，常用来估计过量的无机和有机未测阴离子的存在，其正常值为（12±2）mmol/L，临床检测有轻度差异，包括测量方法差异和个体差异[10-11]。AG 做为一种简单且容易获得的实验室测量方法，可以检测微妙的阴阳离子浓度的变化和代谢性酸中毒的程度[12]。并且与pH 不同，与急性呼吸变化无关，是代谢紊乱的敏感指标[11]。它可以通过量化等离子体中离子组成的变化来反应代谢紊乱的程度[13]。

已知AMI 发生时会出现内环境代谢紊乱，包括电解质紊乱、酸碱失衡和组织循环低灌注等[14]。Sahu等[15]评估了部分接受PCI 治疗的773 例AMI 患者(包括心源性休克)的初始AG 水平与院内死亡之间的关系，在多变量分析中发现AG 升高性酸中毒是住院期间死亡率的独立预测因子。虽然本研究在纳入AMI 患者时排除了心源性休克、合并感染及严重心力衰竭、肾衰等并发症，但是由于代谢性酸中毒与心力衰竭有着密切的联系，经常与AG 升高伴随发生，不能完全排除AMI 患者存在代谢性酸中毒的情况[16-17]。

虽然本研究排除了eGFR＜60 mL/（min·1.73m2）的AMI 患者，但是在AMI 的亚组分析中发现HFrEF 组的eGFR 显著低于其余两组，与AG 升高呈负相关，表明AG 可能预示组织循环灌注不足，可以认为是监测组织缺血状态良好与否的敏感指标。因此，研究认为初始AG 水平可以预测AMI 患者住院期间的心功能进展，进而可以提前干预内环境的代谢紊乱，改善心功能预后。

有序多元Logistic回归分析发现，初始AG 水平是AMI 患者院内心力衰竭的独立危险因素，而CO2CP 是心功能预后的保护因素。当AG 与CO2CP 放入同一多因素模型中分析时，AG 与心功能的关系明显减弱，CO2CP 的保护作用也被中和。Wigger 等[18]研究了血清碳酸氢盐水平与缺血性心源性休克的短期死亡率的关系，发现血清碳酸氢盐水平与心源性休克的死亡率显著相关。不同的是本研究排除了心源性休克的患者，分析了CO2CP 对AMI 住院期间心功能的影响，由于研究对象的死亡风险低，而没有进行死亡风险的预测。

此外，基线数据分析时，研究还发现AMI 发生时血清总蛋白和白蛋白下降，均有统计学差异。多项研究已经证实，血清白蛋白水平下降是心血管疾病预后变差的因素之一，由于血清白蛋白是有机阴离子的重要组成部分，还在一定程度上影响AG 的水平[19-23]。有序多元Logistic回归分析中，合并糖尿病是院内心力衰竭的强独立危险因素，本研究的数据也证实了REACH 研究随访4 年的结果，糖尿病增加了冠心病死亡、缺血事件和心力衰竭的风险，并表明初始AG 水平升高与糖尿病是相对独立的危险因素，彼此对心力衰竭程度的影响没有交互作用[24]。

研究的局限性：第一，研究数据来自单中心的数据库，进行的是回顾性研究，样本量较小。第二，AG 的测定可能存在测量误差和个体差异，未测量的阳离子的存在将会减低AG 水平。第三，由于目前研究分析AMI 与AG 的文献较少，为了更多地排除影响AG 水平的混杂因素和减少偏倚，没有纳入心源性休克和住院期间死亡的患者，没有对住院死亡率进行评估。

综上所述，初始AG 水平可以作为AMI 的临床状态和危重度的评估，也是AMI 患者发生心功能损害的独立预测因子，对AMI 早期院内心力衰竭的发生有着重要的预测意义。在临床管理中，初始AG 水平可以通过调节内环境阴阳离子进行干预，可能有助于改善AMI 患者的临床预后。