乳腺癌新辅助化疗后加行术后辅助放疗的选择与研究进展

邢恩康，许庆勇，张玉

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院乳腺放疗科，哈尔滨150081

乳腺癌根治术后放疗（post-mastectomy radiotherapy，PMRT）是局部晚期乳腺癌标准治疗方案中的重要组成部分，腋窝淋巴结转移程度是乳腺癌根治术后发生局部区域复发（locoregional recurrence，LR）的重要预测因素[1-2]。PMRT能够明显降低乳腺癌患者的局部区域复发率（locoregional recurrence rate，LRR）和远处转移率。术前新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）多应用于炎性乳腺癌或无法进行手术切除的局部晚期乳腺癌，然而，近年来，早期乳腺癌和（或）伴有腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者也可以选择NACT进行治疗，目的是降低肿瘤分期，提高行保乳手术的概率，减少不必要的腋窝淋巴结清扫，使患者获得病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR）[1]。有研究发现，对于肿瘤体积大、存在高复发病理因素的乳腺癌患者，即使行NACT后患者获得pCR，仍存在局部复发的风险[2-3]。因此，行NACT后加行PMRT是否能够降低乳腺癌患者的LRR，目前尚无前瞻性随机试验的结果证实。本文就国内外乳腺癌NACT后加行PMRT的研究进展进行综述。

1 临床Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌NACT后是否选择PMRT

1.1 临床Ⅱ期乳腺癌

临床Ⅱ期乳腺癌行NACT后和行乳腺癌切除术后达到乳腺癌原发灶和腋窝淋巴结病理阴性（ypN0）的乳腺癌患者，行PMRT能否使其获益目前尚存在争议[4-5]。行PMRT可能能够使临床Ⅱ期乳腺癌行NACT后和行乳腺癌切除术后腋窝淋巴结病理为阳性的乳腺癌患者获益。Le Scodan等[6]研究发现，对于NACT后原发病灶及阳性淋巴结达pCR的临床Ⅱ期乳腺癌患者，PMRT对其局部复发、无病生存（disease free survival，DFS）和总生存（overall survival，OS）情况均无明显影响。Shim等[7]探讨了NACT后加行乳腺癌PMRT在临床Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者中的作用，患者在手术中达到了ypN0状态，其中，Ⅱ期乳腺癌患者所占比例大于60%，对临床Ⅱ期乳腺癌患者是否选择行PMRT具有重要的参考价值，其中，105例（69.5%）患者接受了PMRT，46例（30.5%）患者未接受PMRT，中位随访时间为59个月，结果发现，151例临床Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者中，5例（3.3%）患者发生了LR，14例（9.3%）患者发生了远处转移。接受PMRT患者的5年DFS率、无局部区域复发生存率（LRR-free survival，LRRFS）和OS率分别为91.2%、98.1%和93.3%，未接受PMRT患者的DFS、LRRFS和OS分别为83.0%、92.3%、89.9%，二者比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；多因素分析结果显示，年龄和TNM分期为T分期是Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者DFS的影响因素，而PMRT对患者的DFS、LRRFS、OS的影响不大，该研究表明，无论临床分期如何，NACT术后达到ypN0状态的乳腺癌患者可能不需要行PMRT。Fowble等[4]对106例NACT后接受PMRT的乳腺癌患者的预后进行分析，结果发现，PMRT对手术后获得PCR的临床Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌患者无明显影响，患者的10年LRR为0。

Cao等[8]选取88例接受NACT后行乳房切除术和淋巴结清扫术后的T1～2N1期女性乳腺癌患者，对其是否需行胸壁及区域淋巴结放射治疗进行了研究，其中，75例患者接受了PMRT，采用三维适形或电子线技术对其进行放疗，中位随访时间为67个月；单因素分析结果显示，乳腺癌PMRT明显提高了T1～2N1期乳腺癌患者的局部无复发生存率，是 T1～2N1期乳腺癌患者局部无复发生存率的影响因素；另外，行PMRT的乳腺癌患者的5年生存率为96.9%，高于未接受PMRT的乳腺癌患者的78.6%（P＜0.05）。对53例达到ypN0状态的患者进行亚组分析发现，乳腺癌PMRT提高了乳腺癌患者的5年LRRFS（94.7%vs72.9%）、5年无远处转移生存（distance metastasis free survival，DMFS）（92.8%vs75%）和5年DFS（92.9%vs62.5%），但由于该研究数据较少，因此，未研究其统计学意义，在OS获益方面缺乏一定的说服力。但对于临床T1～2N1期乳腺癌患者，乳腺切除术后PMRT可明显改善患者的局部无复发生存率，且能够提高局部控制率。唐梦秋等[9]分析了144例 T1～2N1M0期乳腺癌患者NACT后行术后辅助放疗对LRR的影响，且对所有术后患者定期随访，中位随访时间为88个月，结果发现，46例（32%）患者发生了复发和转移；多因素分析结果显示，NACT周期数、pCR状态、NACT后淋巴结状态、是否放疗是患者5年LRR的影响因素。该研究将NACT后腋窝淋巴结阳性转阴性的患者分为放疗组与未放疗组，其中，放疗组患者的5年LRR为7%，未放疗组患者的5年LRR为16%，两组比较，差异无统计学意义（P=0.181）；同样，将NACT后腋窝淋巴结仍为阳性的患者分为放疗组与未放疗组，放疗组的5年LRR为15.9%，未放疗组的5年LRR为33%（P=0.267），说明NACT后获得pCR乳腺癌患者的DFS期长于未获pCR的乳腺癌患者，获得pCR的乳腺癌患者接受辅助放疗后的LRR较低，腋窝淋巴结阳性转阴性者未能从术后辅助放疗中获益，而腋窝淋巴结仍为阳性者的LRR较高，说明144例T1～2N1M0期乳腺癌患者接受辅助放疗后有获益的趋势，但效果不明显。有研究对1998年至2009年接受PMRT治疗的ypN0期乳腺癌患者的预后情况进行了回顾性分析，结果显示，1560例乳腺癌患者的5年OS均无获益[10]。因此，对于NACT后获得pCR的临床Ⅱ期乳腺癌患者是否须行PMRT目前尚存在争议。原发灶及腋窝淋巴结转移灶均未获得pCR的乳腺癌患者（ypN+）可从PMRT中获益，推荐行PMRT。（表1）

表1 乳腺癌切除术后行放疗的回顾性研究

1.2 临床Ⅲ期乳腺癌

NACT后行改良根治术后达到ypN0状态的临床Ⅲ期乳腺癌患者也可获益。研究结果显示，cT3N1、cT4N0～1、cTanyN2、cTanyN3期乳腺癌患者 NACT后获得pCR后均能够从PMRT中明显获益[10,13]。其中，McGuire等[13]选取106例乳腺癌患者，中位随访时间为62个月，其中，接受NACT后的临床Ⅲ期乳腺癌患者（66%）行PMRT与未行PMRT的LRR（7.3%vs33.3%，P=0.04）、DFS（77.3%vs33.3%，P＜0.01）均明显提高，说明PMRT可以明显提高Ⅲ期乳腺癌患者的局部控制率。而对于未达到pCR（ypN+）的患者，研究亦推荐行PMRT，如Liu等[10]研究发现，相较于未接受PMRT的临床ⅢB/ⅢC期未达到pCR（ypN+）的乳腺癌患者，接受PMRT的临床ⅢB/ⅢC期乳腺癌患者的5年OS情况明显得到改善（79.3%vs71.2%，P＜0.05）。

Fowble等[4]认为临床Ⅲ期乳腺癌患者行NACT后无论病理上是否达到pCR，LRR均大于25%，均能从PMRT中获益。行PMRT组与未行PMRT组cT4期乳腺癌患者的5年LRR分别为15%和46%，差异有统计学意义（P=0.002）。NACT后患者的术后病理学检查结果显示肿瘤原发灶直径仍＞5 cm，行PMRT组与未行PMRT组患者的5年LRR分别为2%和13%（P=0.01）。临床Ⅲ期乳腺癌患者NACT后推荐行PMRT以改善LRR、DFS和OS，获益明显。

因术前临床分期与患者局部病灶的转移情况存在一定误差，因此，是否术后加行PMRT并不能够完全根据术前临床分期决定[2]。Nagar等[12]对接受NACT和乳腺癌切除术的cT3N0期乳腺癌患者进行了研究，结果发现，NACT后加行PMRT明显降低了患者的LRR，但是，其中，45%的患者在手术中发现存在淋巴结受侵，说明在术前超声和穿刺取病理做出诊断后，发生隐匿性转移的概率仍很大。在ypN0期乳腺癌患者中，虽然PMRT未明显降低患者的5年LRR，但是相比未行PMRT的患者仍有获益（2%vs1.4%）。在获得pCR的患者中，无患者局部复发，但在行NACT后原发病灶有肿瘤组织残存的患者中，PMRT能够明显降低其局部复发率；由于该研究纳入的样本量较小，因此，对于临床Ⅱ期中cT3N0期的乳腺癌患者是否需行PMRT还应慎重考虑。因此，PMRT的适应证还应全面考虑术后局部淋巴结转移的风险和局部原发灶复发的风险。根据患者NACT前的状态、NACT后对化疗的反应及术后病理诊断结果，判断其局部复发及转移的风险，对转移风险较高的乳腺癌如NACT后术后腋窝淋巴结阳性（ypN+）、三阴性乳腺癌等须慎重考虑是否行PMRT。

2 NACT后术后淋巴结阳性（ypN+）及三阴性乳腺癌

2.1 NACT后术后淋巴结阳性（ypN+）乳腺癌

对于NACT后术后淋巴结阳性（ypN+）的乳腺癌患者，无论临床分期如何，其LR的风险均较高。相关研究认为，加行PMRT可明显使此类患者获益[14-15]。Nagar等[12]研究发现，NACT后术后淋巴结阳性（ypN+）的乳腺癌患者与淋巴结阴性的乳腺癌患者相比，LRR高达两倍以上，其中，接受PMRT的乳腺癌患者的5年LRR为4%（95%CI：1%～9%），未接受PMRT的乳腺癌患者的5年LRR为24%（95%CI：10%～39%）（P＜0.01）。PMRT能有效降低患者的LRR。无论术后淋巴结是否阳性，PMRT后的5年LRR可相对降低90%。由于化疗后淋巴结阳性是NACT后术后淋巴结阳性（ypN+）的乳腺癌患者LRR的危险因素，因此，建议化疗后淋巴结阳性（ypN+）患者加行PMRT，以降低LRR，改善预后。

2.2 NACT后术后三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）被认为是缺乏雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的乳腺癌，具有高度异质性，相比其他乳腺癌亚型，其LRR和远处转移的风险较高，OS较短[16]。Chen等[11]对104例接受NACT和改良根治术的临床Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者进行了研究，将其分为接受PMRT组和未接受PMRT组；中位随访时间为64个月，5年累积LRR和疾病复发（disease recurrence，DR）率分别为26.5%和49.6%；多因素分析结果显示，是否行PMRT与淋巴结是否受侵是临床Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者LRR的影响因素（P＜0.05）。由于接受PMRT组患者的临床分期较晚，因此，患者预后较差，但是其5年LRR和DR率均低于未接受PMRT的患者。亚组分析结果显示，与未接受PMRT的患者相比，PMRT降低了临床分期为ⅡA期（8.3%vs46.2%，P=0.019）和ⅢA期（16%vs66.7%，P=0.003）TNBC患者的5年LRR。

此外，上述大部分关于NACT术后是否加行放疗的研究均为回顾性研究，入组患者的临床数据均较早，组内各项因素无统一标准，化疗周期和化疗方案亦各不相同，许多研究的化疗方案均已经过时，如HER2阳性乳腺癌患者缺乏曲妥珠单抗靶向治疗。此外，放疗总剂量、照射部位、放疗技术及放疗疗效也因时代不同及技术的进步有所改变[17-18]，例如，近些年，因多种放疗技术不断发展，乳腺癌术后辅助放疗不再是唯一的选择，乳腺癌保乳术中放疗快速发展，NACT后选择保乳的患者的数量越来越多，而术中放疗（intraoperative radiotherapy，IORT）可进行瘤床内照射，从而代替术后体外放疗（external beam radiotherapy，EBRT）进行瘤床补量[19]。Kolberg等[20]的一项回顾性研究纳入了116例NACT术后的乳腺癌患者，并将其分为IORT组和EBRT组，中位随访时间均为49个月，结果发现，虽然IORT和EBRT在复发方面无显著差异，但IORT的局部无复发生存率和DFS较高，而在DMFS方面，IORT组患者的DMFS提高了18.2%；同时，IORT组患者的OS率提高了15%；IORT组和EBRT组患者的乳腺癌相关死亡率（3.3%vs9.1%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而IORT组和EBRT组患者的非乳腺癌相关死亡率（0%vs10.1%）比较，差异有统计学意义（P=0.015）。因此，NACT后行保乳手术可以选择IORT作为全乳外照射后瘤床推量照射的技术。

综上所述，对于NACT前临床分期为Ⅱ期的乳腺癌患者，原发灶和腋窝转移淋巴结达到pCR后是否还需行PMRT仍存在争议，应充分考虑其他危险因素。而对于未达到pCR的患者，需加行PMRT以改善局部控制情况。对于cT3N0期乳腺癌患者可以考虑加行PMRT[21]。对于临床Ⅲ期的乳腺癌患者，无论NACT术后是否达到pCR状态，均应该推荐行PMRT以提高局部控制率和生存率。对于选择保乳手术的乳腺癌患者还可以考虑术中行IORT以降低局部复发率，同时减少不良反应的发生。目前，大部分关于NACT后术后是否加行放疗的研究均为回顾性研究，研究中的各种因素均无固定的标准[2,14,21]，部分研究未对乳腺癌患者的预后情况进行多因素分析，因此，很多研究认为回顾性的数据可能会对临床治疗产生误导，需谨慎对待。目前正在进行的随机Ⅲ期临床试验如NSABP B-51/RTOG 1304试 验（NCT01872975）招 募 了 行NACT前临床分期为cT1-3N1（通过穿刺活检病理评估）、行NACT后达到ypN0状态或获得pCR的乳腺癌患者（通过腋窝淋巴结清扫或前哨淋巴结活检评估），将其分为放疗组和未放疗组，以观察术后放疗是否能对于此部分患者获益。期待这一研究结果，以进一步指导临床治疗。