老年结直肠癌并发急性肺血栓栓塞患者的临床特点及其与预后的关系

彭俊举，刘艳青，王书豹

平煤神马医疗集团总医院1重症医学科，2肾病科，河南平顶山467000

结直肠癌是常见的消化系统恶性肿瘤，随着医疗手段的不断发展和完善，患者的生存时间延长，因此提高患者生活质量已成为临床关注的重点问题[1-2]。急性肺血栓栓塞（acute pulmonary thromboembolism，APTE）是恶性肿瘤患者的常见并发症，其起病急，病情重，使患者的凝血系统被激活，可引起循环、呼吸衰竭甚至猝死等严重危害事件，也是导致肿瘤患者死亡的第二主要原因[3]。老年恶性肿瘤患者基础疾病多，脏器代偿能力差，并发APTE后常预后不良，病死率高。既往研究多集中于恶性肿瘤并发APTE的风险[4]，对于具体类型肿瘤所致APTE的临床表现和预后情况的分析报道较为少见。本研究通过回顾性分析2016年1月至2019年1月平煤神马医疗集团总医院收治的老年结直肠癌患者并发APTE的临床资料，探讨其临床特点及其与预后的关系，以期为更好的防治提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年1月至2019年1月于平煤神马医疗集团总医院肿瘤科住院治疗的老年结直肠癌患者的病历资料。纳入标准：经超声心动图、胸部X线片、计算机断层扫描（CT）肺动脉造影等影像学检查确诊为APTE；符合《APTE诊断治疗中国专家共识》[5]诊断标准；年龄＞60岁。排除标准：合并其他恶性肿瘤；伴心肝肾功能障碍或精神疾病。根据纳入、排除标准，共纳入1020例老年结直肠癌患者，其中并发APTE者（APTE组）45例，APTE发病率为4.41%（45/1020）。

1.2 研究方法

记录患者的临床特征（性别、年龄、体重指数、既往病史、实验室检查、超声心动图、肢体静脉超声和CT肺动脉造影等检查结果）、恶性肿瘤相关情况（确诊时间、部位、组织学分化程度、TNM分期及治疗情况等）、APTE相关情况（发生时间、部位、症状、抗栓治疗方法等）。结直肠癌患者的病理类型及TNM分期标准参照美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第七版癌症分类标准[6]，根据影像学检查及病理学结果评价。

1.3 随访

采用电话和门诊复查的方式进行随访，随访截至2020年1月1日，主要记录患者APTE发生率和生存时间，生存时间是指从患者确诊至死亡或随访截止的时间。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件处理数据，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验-或Fisher确切概率法；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，分析两组患者的预后情况；采用Cox回归分析法分析影响患者预后的危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 APTE组与非APTE组临床特征的比较

两组患者性别、年龄、体重指数、既往病史和血红蛋白、血小板、癌胚抗原、白蛋白水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；APTE组患者D-二聚体水平明显高于非APTE组，差异有统计学意义（P＜0.01）。（表1）

表1 APTE组与非APTE组患者临床特征的比较

2.2 APTE患者临床表现、治疗及肿瘤相关情况

45例APTE患者中，33例（73.33%）患者出现呼吸困难症状，16例（35.56%）患者出现胸痛和（或）晕厥症状；25例（55.56%）患者合并深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT），且多数（13例，28.89%）位于下肢；38例（84.44%）患者在肿瘤治疗和随访时确诊APTE；36例（80.00%）患者采用低分子肝素和华法林抗凝治疗，7例（15.56%）患者采用静脉内重组组织型纤溶酶原激活剂溶栓治疗（rt-PA），2例（4.44%）患者因存在禁忌证未采取抗凝治疗。APTE组和非APTE组患者原发肿瘤部位、TNM分期和分化程度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组患者侵袭血管、远处转移及手术治疗情况比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）（表2）。

2.3 APTE组与非APTE组预后情况的比较

随访期间，1020例患者中695例（68.14%）死亡，其中APTE组患者死亡率为91.11%（41/45），高于非APTE组的67.08%（654/975），差异有统计学意义（χ2=11.445，P＜0.05）。诊断恶性肿瘤后1、3、6、12个月和＞12个月患者的死亡率分别为22.35%（228/1020）、16.08%（164/1020）、16.86%（172/1020）、13.14%（134/1020）和 10.20%（104/1020）。Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示，APTE组患者的中位生存时间为4.2个月，非APTE组患者的中位生存时间为8.5个月，两组比较差异有统计学意义（χ2=24.091，P＜0.05）（图1）。

2.4 老年结直肠癌患者预后危险因素的Cox分析

单因素Cox回归分析结果显示，合并APTE、高龄、血红蛋白、侵袭血管、远处转移及手术治疗可能是影响患者预后的危险因素；多因素Cox回归分析结果显示，合并APTE、高龄及远处转移是影响患者预后的危险因素。（表3）

表2 APTE组与非APTE组患者肿瘤相关情况的比较

图1 APTE组（n=45）与非APTE组（n=975）患者的生存曲线

表3 老年结直肠癌患者预后危险因素的Cox分析

3 讨论

流行病学调查显示，深静脉血栓在恶性肿瘤患者中具有较高的发病率，APTE已成为恶性肿瘤的第2位死亡原因[7]。消化道恶性肿瘤患者更易并发APTE，Chew等[8]研究在并发APTE的肿瘤中消化道恶性肿瘤居第3位，而蒲纯等[9]研究在并发APTE的肿瘤中消化道恶性肿瘤更是高居第2位。恶性肿瘤患者并发APTE不仅会增加临床治疗难度，还会降低患者的生活质量，缩短生存时间。分析恶性肿瘤患者易并发APTE的原因可能在于：肿瘤细胞促进单核细胞和（或）巨噬细胞释放白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）和血管内皮生长因子等多种炎性因子和细胞因子，使内皮细胞坏死脱落，为血栓形成提供有利的血管条件；同时肿瘤细胞与巨噬细胞相互作用还可激活血小板、Ⅻ因子和Ⅹ因子，激动凝血级联反应，直接分泌促凝物质，导致血栓形成[10-12]。因此，消化道恶性肿瘤患者与血栓形成关系的研究已成为近年研究的热点问题，而结直肠癌又是主要的消化道恶性肿瘤。本研究1020例老年结直肠癌患者中并发APTE者45例，APTE发病率为4.41%，且APTE组患者肿瘤侵袭血管、远处转移的发生率均明显高于非APTE组，提示侵袭血管和发生远处转移的结直肠癌患者更易发生APTE，与谭政等[13]相关文献报道一致。

本研究多数APTE患者出现呼吸困难症状，这是因为在局部血流阻塞后肺泡死腔通气量增大，通气/血流比例失调，低PO2刺激颈动脉体和主动脉体的化学感受器，反射性提高呼吸中枢兴奋性，同时大量释放炎性介质导致支气管痉挛，肺泡萎缩，呼吸膜面积减少，肺体积缩小，以上因素共同导致呼吸功能不全，甚至出现呼吸窘迫。但无论是轻度APTE还是重度APTE临床症状均不典型，无特异性，对呼吸循环的影响和血流动力学的改变是共同的，部分患者是在行胸部增强CT检查时偶然发现。此外，老年患者多合并冠心病、脑血管疾病、慢性阻塞性肺疾病等基础疾病，APTE诊断缺乏特异性临床表现，易误诊和漏诊。APTE多发生于恶性肿瘤治疗过程中，发生时间不一，临床医师对恶性肿瘤并发APTE的认识不足也可影响疾病的早期诊断。有研究认为无症状APTE还可能导致患者生存时间缩短。因此，临床上可借助超声心动图等检查快速、无创、便捷的优势直接检出右心及肺动脉血栓，间接评估右心结构和血流动力学改变，尽早对疑似APTE的老年结直肠癌进行筛查，及时采取诊疗手段。

已有多项研究证实，并发APTE的恶性肿瘤患者预后较差，APTE是影响患者预后的重要危险因素，不仅会延长患者的住院时间，还会增加死亡风险[14-15]。本研究绘制Kaplan-Meier生存曲线分析发现，APTE组患者的中位生存时间短于非APTE组；Cox回归分析结果发现，合并APTE、高龄及远处转移是影响患者预后的危险因素。传统的化疗药物可能促进组织因子的释放而激活血管内皮的损伤，启动凝血途径，增加APTE风险。此外，贝伐珠单抗等抗血管生成药物的应用也可增加动静脉血栓形成的风险。因此，对于恶性肿瘤患者进行药物治疗时，应权衡血栓栓塞和出血的危险性，充分评估每例患者的具体情况，考虑高龄患者易合并高血糖、高血脂、冠心病、肿瘤侵袭血管和远处转移等多种高危因素的特性。可采取以下针对性措施干预，如鼓励患者术后尽早下床活动；对于不能下床活动的患者可在床上进行抬高下肢训练，以促进血液回流；指导患者正确穿梯度弹力袜；对于已经形成血栓的患者，患肢制动，避免挤压、按摩，防止血栓脱落，并时刻观察有无皮下瘀斑、血尿、黑便等情况出现。但本研究为回顾性分析，样本量小，研究时间短，未对APTE患者进行危险分层，且手术治疗、放疗、化疗和抗栓治疗方案的不同等均可能对研究结果造成影响，因此还需更多高质量的研究证实。

综上所述，老年结直肠癌并发APTE的患者临床表现不典型，预后差，病死率高，合并APTE、高龄及远处转移是影响患者预后的危险因素，应对此类高危人群做好针对性预防以改善患者预后。