乳腺癌患者中肿瘤异常糖链蛋白的表达情况及与新辅助化疗疗效的关系

包兆康，程家乐，俞士尤

南京医科大学附属苏州医院甲乳外科，江苏 苏州215000

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，静脉化疗在乳腺癌的治疗中发挥重要作用，新辅助化疗能够促进乳腺癌细胞凋亡，缩小肿瘤病灶，进而改善患者的临床预后[1-2]。但现阶段临床中缺乏对乳腺癌患者新辅助化疗疗效预测的指标，而对新辅助化疗后患者临床疗效的预测，能够为乳腺癌的诊疗提供可靠的参考依据。肿瘤相关蛋白在乳腺癌的发生发展中发挥作用。肿瘤异常糖链糖蛋白（tumor abnormal protein，TAP）是肿瘤非特异性蛋白，在肿瘤细胞的早期发生过程中发挥重要作用，可加剧纺锤体分裂，提高肿瘤细胞DNA的扩增速度[3]。有研究者探讨了TAP在乳腺癌患者中的表达情况，发现TAP的表达升高能够促进乳腺癌的发生发展，但对于TAP表达情况与乳腺癌患者化疗效果的关系分析不足[4]。本研究通过检测80例乳腺癌患者的TAP表达情况，分析其与乳腺癌化疗疗效的关系，旨在为指导乳腺癌新辅助化疗、改善患者临床结局提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月至2019年3月于南京医科大学附属苏州医院治疗的乳腺癌患者。纳入标准：①经病理组织学检查确诊为乳腺浸润性导管癌[5]；②临床分期为Ⅱ～Ⅲ期；③卡氏功能状态评分≥70分；④生存期＞3个月；⑤接受新辅助化疗。排除标准：①合并糖尿病、自身免疫性疾病、风湿、肝肾功能障碍等疾病；②妊娠或哺乳期妇女。依据纳入和排除标准，本研究共纳入80例乳腺癌患者，作为观察组。另选取同期80例乳腺良性肿瘤患者作为对照组。观察组患者的平均年龄为（50.15±5.46）岁，平均产次为（2.03±0.87）次，平均体重指数为（23.46±2.17）kg/m2。对照组患者的平均年龄为（49.56±6.20）岁，平均产次为（2.00±0.94）次，平均体重指数为（23.20±2.00）kg/m2。两组患者的年龄、产次、体重指数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

所有乳腺癌患者均给予吡柔比星+环磷酰胺+紫杉醇（EC-T）方案化疗，第1天，吡柔比星90 mg/m2、环磷酰胺 600 mg/m2、紫杉醇 175 mg/m2，21天为 1个化疗周期，共进行4个周期化疗，化疗过程中予以护胃止吐及水化等对症治疗。

1.3 检测方法

采集观察组化疗前后及对照组的外周静脉血3～5 ml，室温下放置5～10 min，自然分层后抽取上层清亮液体待测。采用迈瑞BS-600全自动生化分析仪检测血清TAP水平，生化检测试剂盒购自武汉华美生物工程有限公司。

1.4 疗效评价标准

依据世界卫生组织（WHO）实体瘤疗效评价标准进行疗效评价：完全缓解（complete response，CR），肿瘤病灶完全消失，至少维持4周；部分缓解（partial response，PR），肿瘤病灶最大径及最大垂直径的乘积减少≥50%，至少维持4周；疾病稳定（stable disease，SD），肿瘤病灶最大径及最大垂直径的乘积减少＜50%或增加＜25%，至少维持4周；疾病进展（progressive disease，PD），肿瘤病灶最大径及最大垂直径的乘积增大≥25%，或出现新病灶。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0软-件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验和单因素方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 TAP水平的比较

观察组患者化疗前的TAP水平为（240.15±60.44）μm2，明显高于对照组的（100.09±31.04）μm2，差异有统计学意义（t=18.438，P＜0.01）。

2.2 化疗前不同临床特征乳腺癌患者TAP水平的比较

化疗前，不同年龄、肿瘤直径乳腺癌患者的TAP水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；临床分期为Ⅲ期、有淋巴结转移乳腺癌患者化疗前的TAP水平分别明显高于临床分期为Ⅱ期、无淋巴结转移的患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表 1）

表1 化疗前不同临床特征乳腺癌患者TAP水平的比较（n=80）

2.3 不同临床疗效乳腺癌患者化疗前后TAP水平的比较

化疗后，CR患者0例，PR患者35例，SD患者24例，PD患者21例。化疗后PR患者的TAP水平低于化疗前，PD患者的TAP水平高于化疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。化疗后，PR患者的TAP水平低于SD和PD患者，SD患者的TAP水平低于PD患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 不同临床疗效乳腺癌患者化疗前后TAP水平的比较（μm2，±s）

表2 不同临床疗效乳腺癌患者化疗前后TAP水平的比较（μm2，±s）

注：a与化疗前比较，P＜0.05；b与化疗后PR患者比较，P＜0.05；c与化疗后SD患者比较，P＜0.05

疗效PR（n=35）SD（n=24）PD（n=21）F值P值化疗前237.66±60.14 240.41±57.84 244.00±59.87 0.075 0.928化疗后120.41±32.24a 237.44±60.66b 298.66±57.88a b c 94.582 0.000

3 讨论

乳腺导管上皮细胞或小叶上皮细胞异常增生、异常增殖或者分化成熟障碍均能够促进乳腺癌的发生，在合并有乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突变或相关家族史的人群中，乳腺癌的发病率和病死率均较高[6]。临床研究发现，乳腺癌患者的5年生存率不足35%，远期复发转移率可超过30%[7-8]。手术治疗可在乳腺癌的治疗中发挥核心作用，新辅助化疗在临床结局的改善、复发转移率的控制等方面发挥重要作用。新辅助化疗能够通过促进肿瘤细胞凋亡，加剧残留肿瘤血管的萎缩闭合，缩小肿瘤病灶。虽然血清癌胚抗原或糖链蛋白能够在乳腺癌化疗疗效的预测中发挥作用，但可靠性较低[9-10]。本研究通过分析新辅助化疗前后乳腺癌患者的血清TAP水平，旨在为指导乳腺癌新辅助化疗、改善患者临床结局提供依据。

TAP是肿瘤细胞膜表面的糖蛋白，在肿瘤细胞间质或细胞膜内侧均存在不同程度的表达。在肿瘤细胞核异常分裂或分化成熟障碍的过程中，肿瘤细胞膜异常破碎，可显著促进TAP的释放。TAP释放后能够激活肿瘤细胞的信号转导通路，加速异常转录和增殖。研究者探讨了TAP在乳腺癌组织中的表达情况，认为TAP的高表达能够促进乳腺癌临床分期的进展，但缺乏关于TAP表达情况与新辅助化疗疗效关系的分析[11-12]。

本研究结果显示，乳腺癌患者化疗前的血清TAP水平明显高于乳腺良性肿瘤患者，差异有统计学意义（P＜0.01）。表明TAP高表达可能与乳腺癌的发生有关。TAP高表达对于乳腺癌患者病情进展的影响主要在于TAP能够反映乳腺上皮细胞核分裂的状态，反馈诱导肿瘤细胞内信号通路的激活，促进乳腺癌病灶的扩散和病情进展[13-14]。本研究结果还显示，化疗前，临床分期为Ⅲ期、有淋巴结转移乳腺癌患者的TAP水平分别明显高于临床分期为Ⅱ期、无淋巴结转移的患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。表明TAP高表达能够促进乳腺癌病情进展。TAP对乳腺癌患者临床特征的影响主要在于其能够激活乳腺癌细胞内P16/促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路，提高肿瘤细胞核转录因子的活性，最终促进肿瘤细胞生物学行为的恶化和病情进展。王勇和朱琳燕[15]的研究发现，乳腺癌患者的TAP水平随着临床预后的恶化而升高，尤其是在肿瘤恶病质明显或中晚期乳腺癌患者中，TAP水平可进一步上升。本研究中，35例患者疗效为PR，24例患者疗效为SD，21例患者疗效为PD。通过分析不同疗效患者的TAP水平，结果发现，化疗后PR患者的TAP水平低于化疗前，PD患者的TAP水平高于化疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。化疗后，PR患者的TAP水平低于SD和PD患者，SD患者的TAP水平低于PD患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。表明TAP水平下降能够改善乳腺癌的化疗疗效。分析原因是TAP能够反映残留肿瘤细胞的生物学活性，TAP水平越低，体内肿瘤细胞的增殖和侵袭能力越低，乳腺癌的复发和转移风险越低。

综上所述，乳腺癌患者的血清TAP水平较高，TAP水平可能与患者的临床特征有关，且可能在预测化疗疗效方面具有一定的价值。后续研究可继续探讨TAP预测乳腺癌化疗疗效的具体临界值。