合并肾细胞癌的多原发恶性肿瘤9例临床分析△

连岩岩，王丹，陈琪，张依品，上官子妍，姜敏，胡凯文，郝万山

北京中医药大学1第二临床医学院，4基础医学院，北京100029

北京中医药大学东方医院2治未病科，3肿瘤科，北京100078

多原发恶性肿瘤（multiple primary malignant neoplasms，MPMN）经常被误诊为初发恶性肿瘤的复发或转移，这不可避免地会导致不适当的治疗，从而对患者的预后产生不利影响。肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是泌尿系统常见的恶性肿瘤，临床常表现为血尿、腰痛等症状，及时确诊并进行以手术切除为主的治疗能够改善患者预后。国内文献中有关合并RCC的MPMN的研究多为个案报道，缺乏系统分析，临床指导意义不够充分。本研究回顾性分析北京中医药大学东方医院肿瘤科收治的9例合并RCC的MPMN患者的病历资料及随访资料，探讨其发病特点、治疗方法及预后，旨在提高其临床诊治水平，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2013年6 月至2019年5月北京中医药大学东方医院肿瘤科共收治经手术或穿刺活检病理确诊的RCC患者103例，根据下述标准筛选出合并RCC的MPMN患者9例，即符合目前公认的1932年Warren和Gates提出的诊断标准[1]：①每一个肿瘤在组织学上必须都是恶性；②每一个肿瘤均有各自的病理形态；③每一个肿瘤发生在不同的部位或器官，但必须排除转移或复发。将2种恶性肿瘤确诊时间间隔小于6个月定义为同时性多原发恶性肿瘤（synchronous multiple primary malignant neoplasms，SMPMN），大于6个月定义为异时性多原发恶性肿瘤（metachronous multiple malignant neoplasms，MMPMN）[2]。

1.2 研究方法

回顾性分析9例患者的发病情况及治疗情况，随访患者的生存情况。生存时间定义为第二原发恶性肿瘤（second primary carcinoma，SPC）确诊日期开始至患者死亡或随访截止时间。随访截止时间为2019年11月30日，无失访病例。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0软件对-数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

本研究共纳入9例患者，男5例，女4例，7例双原发恶性肿瘤（duplex primary malignant neoplasms，DPMN）患者，2例三原发恶性肿瘤患者。第一原发恶性肿瘤（first primary carcinoma，FPC）确诊时患者的发病年龄为43～82岁，平均发病年龄为（62.7±12.0）岁，中位发病年龄为61岁；SPC确诊时患者的发病年龄为43～82岁，平均发病年龄为（69.4±11.3）岁，中位发病年龄为74岁；RCC确诊时患者的发病年龄为43～82岁，平均发病年龄为（65.9±10.7）岁，中位发病年龄为66岁。4例为SMPMN患者，5例为MMPMN患者，确诊间隔时间为0～348个月，中位间隔时间为12个月。9例患者的体重指数（body mass index，BMI）为16.24～24.34 kg/m2，平均BMI为（20.79±2.70）kg/m2，合并高血压5例，吸烟4例，饮酒2例，恶性肿瘤家族史3例，高脂血症1例。截至随访终点1例患者生存，其余8例患者均死亡。（表1）

2.2 预后分析

本研究中9例患者的生存时间为2～133个月，中位生存时间为25个月，2年和3年生存率分别为66.7%和22.2%（图1A）。男性患者的中位生存时间为25个月，与女性患者的11个月比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（图1B）。SMPMN患者的中位生存时间为25个月，与MMPMN患者的24个月比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（图1C）。

3 讨论

3.1 合并RCC的MPMN的流行病学

RCC是一组起源于肾小管上皮细胞的恶性肿瘤，具有高度异质性，是全世界10种最常见的恶性肿瘤之一，肾透明细胞癌是RCC中最常见的病理类型[3]。男性RCC的发病率和病死率均高于女性，男女发病率和病死率之比均为2∶1，RCC的发病率在35岁以上的人群中迅速上升，并在75～80岁的人群中达到峰值[4]。研究表明，合并RCC的MPMN的发病率为12.0%～16.1%[5-6]。本研究纳入的9例患者中，男5例，女4例，病理类型均为肾透明细胞癌，其发病率为8.7%（9/103），低于上述文献记载，考虑可能与本研究纳入的病例数较少有关。本研究中，RCC确诊时患者的平均发病年龄为（65.9±10.7）岁，其中8例患者的发病年龄＞60岁，2例患者的发病年龄≥75岁，符合流行病学研究报道。RCC相关的最常见其他原发性肿瘤是膀胱癌、胃肠道肿瘤、肺癌、前列腺癌[5-8]。Chakraborty等[8]研究发现诊断为RCC的患者SPC的发病风险显著增加，其中实体瘤占所有SPC的90%。本研究共涉及20个肿瘤病灶，RCC相关MPMN均为实体瘤，1例来源于血液系统，1例来源于乳腺，2例来源于泌尿系统，3例源于消化系统，4例源于呼吸系统，符合临床报道。Zhai等[9]的研究中纳入167例MPMN患者，其中多原发肿瘤病灶位于同一系统的患者比例为27.54%，位于不同系统的患者比例为72.46%。本研究中，仅有1例患者所有肿瘤病灶位于同一系统，考虑可能由于本研究以合并RCC的MPMN为研究对象，纳入患者具有一定的局限性。

表1 9例合并RCC的MPMN患者的临床特征

图1 9例合并RCC的MPMN患者的生存曲线

3.2 MPMN的发病原因

总结相关文献，MPMN的发生可能与以下因素有关：①遗传易感性。一些研究提示基因不稳定性与肿瘤患者特定的临床病理特征相关，导致了MPMN在不同的器官发生。家族性RCC被证明可使膀胱、神经系统、内分泌系统中SPC的风险增加近3倍[10]。②不良生活方式和环境因素。不良生活方式与多种恶性肿瘤的发生密切相关，吸烟[11-12]、肥胖[13-14]、高血压[14]、血脂异常[15]与RCC的发生具有一定的关系，结肠癌的发生与饮酒有关[16]。③医源性因素。对FPC进行放化疗及内分泌治疗会增加SPC的发生风险。Argani等[17]研究发现，儿童时期接受化疗的患者继发易位性肾癌的风险增加。④医疗技术进步。医学影像技术、内窥镜、新药研制等诊疗技术的发展提高了肿瘤的诊疗水平，从而增加了MPMN的确诊机会。本研究中9例患者的BMI为16.24～24.34 kg/m2，均不属于肥胖患者，其发病可能与肥胖关系不大。合并高血压患者5例，吸烟4例，饮酒2例，合并恶性肿瘤家族史3例，高脂血症1例。4例以RCC为FPC的患者术后未行放化疗，4例DPMN患者为SMPMN，考虑其发病与医源性因素关系不大，可能与遗传易感性及不良生活方式和环境因素有关。5例MMPMN患者确诊FPC与SPC的间隔时间为12～348个月，中位间隔时间为98个月，其中3例患者间隔时间＞8年，可以认为这些患者在FPC已经治愈的基础上再次发生了其他原发恶性肿瘤，医疗技术的进步可能增加了SPC甚至第三原发恶性肿瘤的确诊机会。

3.3 合并 RCC的MPMN的治疗

确诊MPMN后应尽早明确每种肿瘤的独立分期，采取综合性个体化治疗，治疗时应包括每种恶性肿瘤的标准护理[18]。MPMN综合治疗方案以手术为主，化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗、中药治疗等为辅。Beisland等[6]研究认为，MPMN患者的治疗方案应取决于单个恶性肿瘤的恶性潜能，RCC治疗应基于肾肿瘤分期、可操作性和对其他恶性疾病状态的评估。对于可手术切除的RCC患者，标准治疗方法是进行手术切除，失去手术机会的应以恶性程度较高肿瘤的标准治疗为主，老年患者不能耐受手术可进行射频消融治疗，转移性RCC可应用靶向药物和免疫抑制剂进行治疗[3-4]，MPMN患者的RCC手术应在其他恶性肿瘤已经治愈的情况下进行[6]。本研究中均结合患者个体情况以恶性程度较高肿瘤治疗为主，除霍奇金淋巴瘤的标准治疗以化疗联合放疗为主外，其他恶性肿瘤确诊较早且具有手术指征者，均行手术切除治疗，不适宜手术的部分患者选择了化疗、微创介入治疗（肺癌患者行氩氦刀冷冻消融术、RCC患者行肾动脉栓塞介入治疗），并根据患者的个体情况及肿瘤情况进行其他辅助治疗。其中2例患者RCC症状不明显且合并另一高度恶性肿瘤故RCC未行手术治疗，1例肺癌晚期患者因高龄失去手术机会、不能耐受放化疗而仅行抗肿瘤中成药联合中药汤剂辨证治疗。所有患者均于住院期间辨证予以抗肿瘤中成药及扶正祛邪中药汤剂治疗。

3.4 合并RCC的MPMN的预后

MMPMN的预后较SMPMN好，Etiz等[19]研究表明，SMPMN和MMPMN患者的中位总生存时间分别为30个月和91个月。本研究中SMPMN和MMPMN患者的中位生存时间分别为25个月和24个月，差异无统计学意义（P＞0.05），可能与本研究纳入的病例数较少有关。研究表明，RCC病理分期及术后其他恶性肿瘤的存在是影响患者生存情况的重要因素[5]，早期RCC患者的生存率可能在很大程度上取决于SPC的预后[20]。Chakraborty等[8]研究显示，预测RCC相关SPC预后较好的指标包括诊断SPC时患者年龄＜60岁、无放射治疗史、RCC与SPC确诊间隔时间≥1年。本研究纳入的9例患者中，8例患者皆因RCC合并的其他恶性肿瘤死亡，中位生存时间为25个月，其中8例患者确诊RCC时临床分期较早，7例患者确诊SPC时年龄＞60岁，其中4例以RCC为FPC的MMPMN患者确诊SPC的间隔时间≥1年，SPC患者发病年龄高及合并的其他恶性肿瘤分期较晚可能是导致其生存时间短的重要原因。4例SMPMN患者确诊时RCC的临床分期较早，中位生存时间为25个月，1例患者RCC发病年龄为43岁，其余3例均＞60岁，其中1例患者于70岁时同时确诊胃癌Ⅱ期和RCCⅡ期，分期均较早，均行手术切除为主的综合治疗，患者82岁时因胃癌复发、多发转移去世，总生存时间为133个月，另外3例患者合并的其他恶性肿瘤分期较晚，总生存时间为11～27个月。可见RCC相关MPMN预后差可能与发病年龄高、确诊时间间隔短、肿瘤恶性程度高有关，早诊断早治疗对提高患者预后尤为重要。研究表明，RCC患者确诊5年后再发生其他恶性肿瘤的概率仍较高，男性和女性分别约为7.3%和5.9%[6]。本研究中，4例以RCC为FPC的患者发生SPC的间隔时间为12～235个月，其中2例患者的间隔时间超过5年，提示对于以RCC为FPC的患者，临床上应适当延长随访时间，并加强实体瘤筛查，尤其是呼吸、消化系统恶性肿瘤。

4 小结

随着医疗技术的不断发展及人口老龄化，预计合并RCC的MPMN患者将增加。通常早期恶性肿瘤患者的症状不明显，确诊难度大，本研究中5例患者的RCC均为确诊FPC或SPC后进一步检查或手术过程中发现。因此对恶性肿瘤患者长期随访期间，在引导患者纠正不良生活习惯的基础上，应制订恰当的随访及检查策略，警惕其他恶性肿瘤的发生，提高对多种早期恶性肿瘤的诊断能力。临床中争取早发现、早诊断、早治疗，针对每一例MPMN患者制订综合性个体化治疗方案，最好是多学科协作诊疗，从而在一定程度上改善患者预后。