替莫唑胺联合全脑放疗治疗晚期非小细胞肺癌脑膜转移的近远期疗效

王贺芳，喻志冲，刘鸿浩

盐城市第一人民医院肿瘤放疗科，江苏 盐城224000

调查显示，9%～25%的肺癌患者发生脑膜转移[1]。脑膜转移癌可通过蛛网膜和软脑膜在中枢神经系统中传播和浸润，造成严重破坏性神经系统并发症，且与患者预后不良显著相关[2]。虽然近年来靶向治疗、免疫治疗等在肺癌治疗中取得重大突破，但合并脑膜转移的非小细胞肺癌患者的预后仍较差，多数患者确诊后中位生存期小于6个月[3]。由于血脑屏障的存在，全身化疗通常对脑膜转移瘤的治疗无效，研究显示，替莫唑胺可通过血脑屏障到达中枢神经系统，并达到药物有效浓度[4]。目前国内外关于替莫唑胺联合全脑放疗的报道较少，本研究旨在观察替莫唑胺联合全脑放疗治疗晚期非小细胞肺癌脑膜转移的近远期疗效，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2017年9月30日至2018年1月30日于盐城市第一人民医院就诊的晚期非小细胞肺癌脑膜转移患者80例。纳入标准：病理活检证实为非小细胞肺腺癌；行头颅计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）证实脑膜转移，且在脑脊液中检测出肿瘤细胞；于盐城市第一人民医院首次诊断为非小细胞肺癌；临床资料完整；年龄超过18岁；患者对研究内容知情且签订知情同意书。排除标准：存在其他神经系统疾病，如脑动静脉畸形、脑其他肿瘤等；合并其他系统肿瘤、精神疾病、自身免疫性疾病；正在参与其他研究，对本研究用药过敏。80例患者中，男43例，女37例；年龄41～79岁，平均（58.3±6.2）岁；卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分为（77.6±3.4）分；脑膜转移58例，脑膜转移合并脊髓转移12例，脑膜转移合并脑实质转移10例；表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变13例。将80例患者按掷硬币法分为全脑放疗组（50例）和联合组（替莫唑胺联合全脑放疗，30例），两组患者年龄、性别、KPS评分、转移情况、EGFR突变情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。本研究经医院伦理委员会审核通过。

表1 两组患者的基线特征

1.2 治疗方法

患者均接受对症支持治疗、培美曲塞+顺铂全身化疗，EGFR突变患者接受靶向治疗（吉非替尼或厄罗替尼）。全脑放疗组患者接受全脑放疗，每2～4周DT 30～36 Gy/10～18 f，若合并脊髓转移，联合脊髓放疗。联合组在全脑放疗组基础上口服替莫唑胺75 mg/m2，每天1次，持续服用21天为一个周期，直到病情进展。放疗结束后，EGFR突变患者接受靶向治疗。

1.3 观察指标

观察两组患者治疗期间不良反应发生情况、疗效、神经反应情况、生存率。疗效评定标准参考第15届肺癌高峰论坛共识推荐的脑转移实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteriain solid tumor，RECIST）联合RANO-BM评价标准[5]分为无变化（NC）、进展（PD）、部分缓解（PR）、完全缓解（CR）。有效率=（PR+CR）例数/总例数×100%。神经反应恢复情况评价标准参考文献[6]：缓解为神经系统症状和体征明显改善，稳定为神经系统症状和体征无明显改变，进展为神经系统症状和体征恶化或出现了新的神经系统症状和体征。对患者进行随访，观察患者开始治疗后6个月、1年的生存率。

1.4 统计学分析

采用SPSS 25.0软件对数据进行分析，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，等级资料的比较采用秩和检验，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，以Log-rank检验进行比较，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效的比较

联合组与全脑放疗组疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；联合组治疗有效率高于全脑放疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 两组患者疗效的比较

2.2 神经反应恢复情况的比较

联合组神经反应恢复情况优于全脑放疗组，差异有统计学意义（Z=2.559，P＜0.05）。（表3）

表3 两组患者神经反应恢复情况[n（%）]

2.3 不良反应发生情况的比较

放疗期间，两组患者心律失常、呕吐、便血、腹泻、血小板减少、肝酶异常、末梢神经炎、嗜睡、白细胞减少发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表 4）

表4 两组患者不良反应发生情况[n（%）]

2.4 生存率的比较

随访13～18个月，中位随访时间15.9个月。80例患者中，70例死亡，8例生存，失访2例，随访率为97.5%，中位生存时间为7.6个月。联合组6个月生存率为58.3%，1年生存率为31.2%；全脑放疗组6个月生存率为43.3%，1年生存率为10.0%；两组患者6个月生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），联合组1年生存率高于全脑放疗组，差异有统计学意义（χ2=4.025，P＜0.05）。（图1）

图1 全脑放疗组（n=50）与联合组（n=30）患者的生存曲线

3 讨论

脑膜转移是恶性肿瘤神经系统转移的一种特殊类型，发病率低，预后差。由于临床表现不典型，早期诊断较为困难，容易漏诊或误诊，影响治疗和预后，中枢神经系统转移尤其是软脑膜转移瘤，与非小细胞肺癌的预后不良有关。调查显示，非小细胞肺癌患者出现脑膜转移后的平均生存期约为14周，因此晚期非小细胞肺癌脑膜转移日益受到临床医师的关注[7]。放射治疗如立体定向放疗或全脑放疗适用于单发或多发脑膜转移，其疗效已经被多数临床研究证实，但对于晚期非小细胞肺癌脑膜转移，接受放射治疗患者的预后仍较差[8]，部分研究认为，立体定向放疗或全脑放疗并不能改善晚期非小细胞肺癌脑膜转移患者的生存率[9]。

替莫唑胺是一种新型口服烷化剂，当与辅助放疗同时使用时，能够穿过血脑屏障，还具有服用方便、耐受性好等特点。研究显示，替莫唑胺与辅助放疗可诱导高级别胶质瘤细胞发生自噬，发挥抗肿瘤作用[10]。Wang等[11]研究报道了1例非小细胞肺癌软脑膜转移患者在接受替莫唑胺联合放疗后18个月后仍未观察到复发或新发病变。本研究观察替莫唑胺联合全脑放疗治疗晚期非小细胞肺癌脑膜转移的近远期疗效，结果显示，替莫唑胺联合全脑放疗总有效率高于全脑放疗，且神经反应恢复情况优于全脑放疗，提示替莫唑胺联合全脑放疗在晚期非小细胞肺癌脑膜转移患者中近期疗效显著，效果远优于单纯全脑放疗，并不增加不良反应，安全性高。

Deng等[12]研究观察了238例晚期非小细胞肺癌脑膜转移患者接受替莫唑胺联合全脑放疗的效果，证实患者对替莫唑胺毒性耐受性良好，与单独使用全脑放疗相比，加入替莫唑胺治疗可改善患者神经认知功能和生活质量，且提高无复发生存率。Tian等[13]荟萃分析显示，全脑放疗联合替莫唑胺在非小细胞肺癌脑膜转移患者中客观缓解率高于单纯接受全脑放疗患者，但并未改善患者总生存率和无复发生存率。本研究中长期随访结果显示，替莫唑胺联合全脑放疗患者1年生存率高于全脑放疗患者，提示替莫唑胺联合全脑放疗在晚期非小细胞肺癌脑膜转移患者中远期疗效优于单纯放疗患者，提高了患者生存率。

综上所述，相比全脑放疗，放疗期间加用替莫唑胺可提高患者治疗效果，改善神经反应，提高1年生存率。