华氏巨球蛋白血症伊布替尼治疗后致毛细血管渗漏综合征1例及文献复习

刘晓娟，孙雪梅

(1.南京中医药大学 第一临床医学院，江苏 南京 210046；2.南京中医药大学附属医院 血液内科，江苏 南京 210029)

毛细血管渗漏综合征(capillary leak syndrome, CLS)是由于不同病因致毛细血管内皮受损，由于毛细血管通透性增加致大量液体、晶体和胶体(主要是白蛋白)渗至组织间隙，表现为全身进行性水肿、胸腔和腹腔积液、低白蛋白血症、少尿、低氧血症、低血压乃至低血容量性休克，与此同时各器官发生间质性水肿，可发生多器官功能衰竭。CLS的常见病因有感染、创伤、烧伤、急性重症胰腺炎、体外循环术后等，脓毒症最常见。内毒素刺激炎症细胞释放大量细胞因子，在炎性介质作用下，直接损伤毛细血管内皮，导致毛细血管内皮细胞间隙扩大和通透性增加而出现上述临床症状[1-2]。

华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia, WM)是惰性成熟B细胞淋巴瘤，为少见病种，在非霍奇金淋巴瘤中所占的比例小于2%。VM是一种老年病，80岁以上平均生存期大约为4年[3]。VM是由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤，常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏，同时伴有血清单克隆性IgM丙种球蛋白，并且不符合其他可能伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤诊断标准[4]。有研究者报道MYD88L265P位点突变存在于超过90%的WM患者中，是WM诊断及鉴别诊断的重要标志[5]。CXCR4突变见于30%的WM患者中，80%患者有染色体核型的改变。这为疾病预后及选择药物治疗提供了依据。无症状患者无需治疗，密切随访评估病情。对于有高黏滞血症、自身免疫性溶血性贫血、冷球蛋白血症或肝、脾、淋巴结增大患者需要积极治疗，首选利妥昔单抗联合化疗药物治疗。对于复发难治，不能耐受化疗，且MYD88L265P突变、CXCR4未突变者首选伊布替尼治疗，其总体反应率为90.5%，停药易复发，服药过程中可能会并发多种不良反应[6-7]。

1 临床资料

患者, 男, 86岁, 因“乏力4年余，心慌伴肢体水肿1周余”于2019年11月21日入院。2015年12月患者因贫血就诊于江苏省人民医院，IgM 65 g/L，血红蛋白(Hb)61 g/L，β2微球蛋白6.08 μg/ml，血Kap轻链3 260 mg/dl，lam轻链184 mg/dl，免疫固定电泳 IgM(+)，K(+)；骨髓病理：(髂后)骨髓组织中片状淋巴样细胞浸润，结合临床及免疫组化，考虑小B细胞淋巴瘤累及骨髓。确诊为：VM，排除禁忌证后予FDRC方案化疗，化疗后出现肺部感染、高热，予抗感染对症治疗后好转。患者拒绝再次行化疗治疗。2016年2月开始于我院门诊长期服用中药治疗，定期复查白细胞(WBC)波动于(2.6～3.6)×109/L，Hb波动于80～110 g/L，血小板(PLT)维持于(82～120)×109/L，IgM 波动在40～50 g/L，血肌酐130 μmol/L左右，无特殊不适。2018-12-05查血常规：WBC 3.34×109/L，红细胞(RBC)2.90×1012/L，PLT 14×109/L，Hb 90 g/L。以全血细胞减少入院，骨髓穿刺示：①巨核增生活跃，伴成熟障碍，血小板散在少见。②见少数浆样淋巴细胞，考虑为免疫性相关血细胞减少，Evans综合征可能，故予地塞米松10 mg每日1次免疫抑制，输注血小板支持，后血象回升。后于门诊口服激素及中药治疗，2019-08-23复查示全血细胞再次较前减少，直接抗人球蛋白(Coombs)试验阳性，胆红素正常范围内，IgM 60 g/L ，β2微球蛋白>10 μg/ml，血Kap轻链3 470 mg/dl，lam轻链552 mg/dl，免疫固定电泳 IgM(+)，K(+)；骨髓活检病理:(髂前)骨髓组织中片状淋巴样细胞浸润，结合临床及免疫组化，考虑小B细胞淋巴瘤累及骨髓。基因检测示：MYD88L265P(+)，CXCR4(-)。免疫组化标记：淋巴样细胞表达CD20(+), CD79a(局部+), CD38(散在+), CD138(散在+), IgM(弥漫+), Ki-67(个别细胞+), Igλ(+++), Igκ(灶性+), CD3(-), D5(-), CyclinD1(-)。造血组织CD61(巨核系+), CD71(个别细胞+), MPO(局部+)。骨髓流式：淋巴细胞占17.1%，T细胞占54.2%，cd4/cd8=0.72；NK细胞占10.3%；B细胞占23.0%，表达CD10、CD19、CD22、CD38和CD23，缺失CD20，不表达CD5、CD103、CD11c、CD25、FMC7和CD200，轻链限制性表达；考虑为免疫性全血细胞减少，本病进展不能排除，予地塞米松加量至7片后病情好转出院。出院后门诊口服激素及中药治疗，2019-10-06出现腹泻伴发热，血常规示：WBC 5.87×109/L，RBC 2.34×1012/L，PLT 185×109/L，Hb 70 g/L，入院抗感染治疗后改善。2019-10-16综合评估病情，服用激素后贫血未见明显改善，且IgM较前升高，考虑WM病情进展，患者不耐受常规化疗，故开始服用伊布替尼420 mg每日1次靶向治疗。2019-11-21晚因高热，肢体水肿明显，心慌胸闷不适入院，患者意识清，精神萎，肢体凹陷性水肿，低血压，胸壁大片红色瘀斑(图1)。血常规：WBC 6.02×109/L，RBC 2.64×1012/L，Hb 88 g/L，PLT 85×109/L；生化：白蛋白22 g/L，球蛋白24 g/L，钾3.31 mmol/L，钠122.3 mmol/L，氯89.1 mmol/L，钙1.88 mmol/L。免疫八项：IgM 8.28 g/L ，血Kap轻链1 250 mg/dl，lam轻链199 mg/dl，免疫固定电泳 IgM(+)，K(+)。胸部CT示肺部感染，两侧中等量胸腔积液；心电图示：①异位心律；②心房颤动伴快速心室率； ③完全性右束支传导阻滞； ④肢体导联低电压。予胸腔穿刺置管术引流，查胸水常规：李凡他试验阴性，RBC(++++)。综上考虑为CLS，治疗上予去甲肾上腺素升压，羟乙基淀粉、输注血浆补充胶体液增加血容量，甲强龙抑制炎症反应、降低血管渗透性，硫酸头孢塞利+氟康唑抗感染，纠正电解质紊乱，适当利尿，输注红细胞等营养支持。后病情略有改善，浮肿较前消退。

2019-12-04肺部感染症状加重，咳嗽咳痰，呼吸困难，痰鸣声明显，肢体再次出现凹陷性水肿，两肺大量湿罗音，血压降至77/33 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率波动在160～200次/min，指脉氧约为86%。积极抗感染，羟乙基淀粉加大分子量提高胶体渗透压，激素抑制炎症反应，积极补液、控制心率、抗凝预防血栓、祛痰、输血支持等对症治疗后，病情仍未改善。2019-12-09复查血常规：WBC 8.60×109/L，RBC 2.30×1012/L，Hb 80 g/L，PLT 14×109/L，中性粒细胞百分比97.0%，淋巴细胞百分比1.4%；肝肾功能：尿素48.68 mmol/L，肌酐244.4 μmol/L，糖6.22 mmol/L，钾5.70 mmol/L，钠138.9 mmol/L，氯110.5 mmol/L，钙1.88 mmol/L，血清碳酸氢盐15.5 mmol/L，总蛋白32.25 g/L，白蛋白16.80 g/L，球蛋白15.45 g/L，肾小球滤过率19.8 ml/min；B型钠尿肽404 pg/ml。动脉血气分析：pH值7.128 mmHg，氧分压208 mmHg，二氧化碳分压47.4 mmHg，实际碳酸氢盐14.4 mmol/L，标准碳酸氢盐10.5 mmol/L，钾离子5.3 mmol/L，乳酸1.6 mmol/L。患者毛细血管渗漏难以纠正，白蛋白逐渐下降，肢体水肿明显，全身皮肤液体渗出(图2)，小便量逐渐减少，心肾功能不全，电解质酸碱平衡紊乱。2019-12-10 18:40患者突然意识模糊，呼之不应，心电监护示心率27次/min，血压33/15 mmHg，指脉氧未测得，予盐酸肾上腺素1 mg静脉注射，18:44心电监护示心率及血压持续下降，继予盐酸肾上腺素1 mg静脉注射。18:51患者心率及血压未测得，心电图成一直线，宣布死亡。

2 讨 论

伊布替尼是全球首个口服的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，主要用于B细胞相关的恶性肿瘤，被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于慢性淋巴细胞性白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、VM的治疗，以及用于套细胞淋巴瘤的二线治疗、接受过至少1种含抗CD20单抗方案的边缘区淋巴瘤的治疗[8]。其非血液学毒性可见腹泻、恶心呕吐、腹痛，腹泻为治疗前期最常见的不良反应；心房颤动、高血压、心房扑动以及室性心动过速，尤其高龄患者更易并发心律失常；感染，多见呼吸道感染，肺炎为最常见的严重感染，侵袭性曲霉菌为最常见致病菌。也有患者可能出现严重机会性感染，如败血症、真菌病毒感染而危及生命[9]；乙型肝炎病毒再激活等。血液学毒性可见出血如挫伤、瘀斑和瘀点，甚者可见颅内、胃肠道出血。可见中性粒细胞和血小板减少等。还可见外周水肿，疲乏等。不良反应多为1～2级，部分为自限性，一般对症支持处理即可恢复，严重不良反应则需调整剂量或停药[10-11]。对于CLS，而无病例报道，如会引起，其作用机制又为如何，则需深加研究探讨。

CLS的病理机制为炎症反应导致内皮细胞间隙和渗透性显著增加，其本质为高细胞因子血症，临床多见于严重感染、损伤、肿瘤患者。查阅文献发现脓毒症、肾综合征出血热、植入综合征、噬血细胞综合征、卵巢过度刺激综合征、分化综合征，个案报道自身免疫性疾病可以合并系统性毛细血管渗漏综合征(SCLS)[12]，以上均可诱发CLS。部分抗肿瘤药物，吉西他滨治疗恶性肿瘤后，利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病，会引起不同细胞因子增加，从而引发CLS[1，13]。对于伊布替尼引发的毛细血管渗漏则未见临床报道，有待进一步研究相关不良反应。从此病例来言，其一，患者发病前严重腹泻1次，胃肠道感染，不排除有少量致病菌存于体内；服用伊布替尼后出现肺部感染，后期肺部感染加重，致病菌增多，可能演变为脓毒症，使大量炎症因子释放，而为诱发CLS的原因之一。其二，患者服用伊布替尼后免疫球蛋白M较前明显下降，药物疗效很好，致大量恶性增生的淋巴浆细胞溶解而诱发的亚急性肿瘤溶解综合征，文献记载肿瘤细胞大量溶解坏死会致大量细胞因子释放，引起凝血功能失常，或者出现急性炎症综合征，导致多器官功能衰竭[14]。其三，此患者病程中直接抗人球蛋白(Coombs)试验阳性，血红蛋白、血小板明显下降，结合骨髓报告，考虑为免疫性相关血细胞减少，Evans综合征可能。原发性Evans无明确病因，自身免疫功能紊乱，不仅破坏骨髓血细胞，也会针对其他系统产生自身抗体而并发多脏器损害[15]。多种免疫复合物和抗体存在于血液中，同时自身识别功能发生障碍，可能错误损伤毛细血管内皮细胞，而致CLS发生。

总之，引发CLS的原因复杂多样，至于伊布替尼诱发的CLS则无研究报道，可能与其引起的不良反应相关，多种反应间接导致，故临床用药中，要密切关注病人的药物不良反应，并及时纠正，以防出现难以逆转的损害。临床上对于CLS，以对症支持治疗为主，同时积极治疗原发病，纠正诱因。相关病因及机制有待进一步研究，并思考如何提高此病的治愈率，减少死亡。