新型冠状病毒肺炎患者发生复合终点事件危险因素的meta分析

刘自强，缪锦峰，邹 琼, 朱 舟

(1.泰康同济(武汉)医院 特需诊疗科，湖北 武汉 430050；2.华中科技大学同济医学院附属同济医院 神经内科，湖北 武汉 430050)

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的流行是目前全球关注的公共卫生问题给全球带来巨大的灾难[1]。由于它超强的传染性、隐蔽性和更长的潜伏期，其患病率、传播范围和死亡人数均已经远超过SARS[2-6]。SARS-CoV-2感染可以表现得毫无症状，也可以危及生命。虽然目前认为，老年、有慢性并发症患者容易发展为重症新型冠状病毒肺炎(COVID-19)。但是，自疫情爆发以来，中老年患者、甚至年轻人也被频繁报导出现了危及生命的情况。目前，危重患者占全部患者约15.7%，但其病死率高达8.1%[7]。重症患者起病隐匿，很多危重患者早期甚至并没有发热、呼吸困难，但后期可出现快速恶化，给治疗增加难度。因此，寻找相应的临床特征和生物标志物对危重患者进行预警，从而及早进行干预，防止临床症状快速恶化，对减低COVID-19病死率极为重要。本研究通过系统地对国内外相关研究进行分析，探索COVID-19发生复合终点事件(住进重症监护室(ICU)，需要机械通气或死亡)的危险因素，为临床预测疾病进展情况和严重程度提供相应依据。

1 资料与方法

1.1文献检索 计算机检索 PubMed、Embase、Web of Science、MedRxiv、中国知网、万方和维普数据库，采取主题词和自由词相结合的方式。英文数据库以“Novel coronavirus”， “Novel coronavirus 2019”, “nCoV”， “SARS-CoV-2”和“COVID-19”，“ICU”, “Invasive mechanical ventilation”，“Death”等关键词，而中文数据库以“新型冠状病毒肺炎”，“新型冠状病毒”, “重症监护室”，“机械通气”, “死亡”等为关键词，搜集COVID-19患者发生复合终点事件的危险因素的相关研究，检索时限均从2019年11月至2020年3月27日。此外，我们同时检索所纳入文献的参考文献，避免遗漏相关研究。

1.2文献纳入与排除标准 纳入标准：①国内外发表的关于COVID-19患者发生复合终点事件危险因素的队列研究、病例-对照研究、横断面研究; ②所有COVID-19患者均符合世界卫生组织WHO的诊断标准[8]。在观察期间，感染新型冠状病毒的患者是否发生复合终点事件，复合终点事件包括住进重症监护室(ICU)，需要机械通气或死亡事件中的一项或多项[9]。研究中的病例分为发生复合终点事件组和未发生复合终点事件组，复合终点事件组的患者必须发生复合终点事件中的一项或多项结局; ③所有纳入文献均可提供新型冠状肺炎发生复合终点事件相关危险因素的统计学指标和效应值。排除标准：①未设立对照组的研究; ②COVID-19无明确诊断标准; ③质量较差、重复发表、数据资料不全的研究; ④综述、病例报道、会议论文等。

1.3数据提取和文献质量评价 使用预先设计好的数据提取表格，两名研究者独立筛选文献，并系统性得提取资料和交叉核对数据。文献筛选流程详见图1。如有分歧，则通过讨论或交与第3名研究者协商解决。当所纳入研究未提供平均数和(或)方差的时候，本研究则通过统计学的方法将该研究所提供的中位数，四分位数，极值等转化为为平均数及方差[10-11]。队列研究和病例-对照研究的质量评价采用纽卡斯尔-渥太华量表(New Castle-Ottawa scale，NOS)，该量表共有8个条目，满分为9分。当总分有7分及以上时，认为该研究质量高[12]。横断面研究则采用AHRQ评价标准进行文献质量评价[13]。AHRQ量表共有11个条目，每个条目1分，8分及以上则说明研究质量高。

1.4统计学方法 采用RevMan 5.3软件和STATA 14进行Meta分析。二分类变量和连续变量分别采用比值比(OR)和均数差(MD)为效应分析统计量，各效应量均提供其95%的可信区间。本研究采用Q检验和I2值分析各研究结果间的异质性，当P>0.10或I2>50.0%时认为该研究存在显著异质性，则采用随机效应模型进行分析，反之将使用固定效应模型进行分析。运用漏斗图评价发表偏倚，对于可能存在发表偏倚的指标，进一步采用剪切法进行验证[14]。

2 结 果

2.1文献筛选流程及结果 初检共获得相关文献1 533篇，经逐层筛选，最终纳入8个研究，包括7个队列研究及1个横断面研究，共46 665例研究对象[5, 7, 15-20]。文献筛选流程及结果见图1。所纳入文献样本量从41～44 672例，观察时间跨度为2019年12月11日至2020年2月15日。NOS量表及AHRQ量表评估结果显示7篇文献为低偏倚风险，1篇为中度偏倚风险。见表1。

2.2Meta分析结果 在这8篇文献中，患者的平均年龄46.0～69.4岁，其中有3.04%(1 357/44 672)的患者发生了复合终点事件。本研究发现有20个指标与复合终点事件的发生相关，包括2个基线特征指标(年龄，性别)，6个既往病史指标(既往病史，高血压，糖尿病，肿瘤, 慢性心脏病，脑血管疾病和吸烟史)，1个影像学指标(CT提示双侧肺部均有受累)和11个实验室指标(白蛋白，丙氨酸转氨酶，天冬氨酸转氨酶，肌酐，白细胞计数，淋巴细胞计数，中性粒细胞，血小板计数，D-二聚体，凝血酶原时间和超敏肌钙蛋白I)。

2.2.1年龄 7个研究报告了该指标, 各研究间无统计学异质性(P=0.10,I2=44%), 采用固定效应模型进行数据合并, 结果显示发生复合终点事件的COVID-19患者年龄较对照组大(P<0.01), 见图2。

2.2.2性别 8个研究报告了该指标, 各研究间无统计学异质性(P=0.30,I2=17%), 采用固定效应模型进行数据合并, 结果显示与女性COVID-19患者相比，男性患者发生复合终点事件的可能性更大(P<0.01), 见图3。

2.2.3既往史 8个研究报告了该指标, 各研究间无统计学异质性(P=0.06,I2=48%), 采用固定效应模型进行数据合并, 结果显示与无既往史的COVID-19患者相比，有既往史的患者发生复合终点事件的可能性更大(P<0.01), 见图4。

表1 纳入文献基本情况

2.2.4高血压 7个研究报告了该指标, 各研究间无统计学异质性(P=0.15,I2=36%), 采用固定效应模型进行数据合并, 结果显示与无高血压的COVID-19患者相比，有高血压的患者发生复合终点事件的可能性更大(P<0.01), 见图5。

2.2.5糖尿病 8个研究报告了该指标, 各研究间有统计学异质性(P=0.004,I2=66%), 采用随机效应模型进行数据合并, 结果显示与无糖尿病的COVID-19患者相比，有糖尿病的患者发生复合终点事件的可能性更大(P<0.01), 见图6。

2.2.6肿瘤 8个研究报告了该指标, 各研究间无统计学异质性(P=0.83,I2=0%), 采用固定效应模型进行数据合并, 结果显示与无肿瘤的COVID-19患者相比，有肿瘤的患者发生复合终点事件的可能性更大(P=0.02), 见图7。

2.2.7慢性心脏病 8个研究报告了该指标, 各研究间有统计学异质性(P=0.05,I2=51%), 采用随机效应模型进行数据合并, 结果显示与无慢性心脏病的COVID-19患者相比，有慢性心脏病的患者发生复合终点事件的可能性更大(P<0.01), 见图8。

2.2.8脑血管疾病 4个研究报告了该指标, 各研究间无统计学异质性(P=0.72,I2=0%), 采用固定效应模型进行数据合并, 结果显示与无脑血管疾病的COVID-19患者相比，有脑血管疾病的患者发生复合终点事件的可能性更大(P<0.01), 见图9。

2.2.9吸烟史 6个研究报告了该指标, 各研究间无统计学异质性(P=0.32,I2=15%), 采用固定效应模型进行数据合并, 结果显示与无吸烟史的COVID-19患者相比，有吸烟史的患者发生复合终点事件的可能性更大(P=0.007), 见图10。

2.2.10CT提示双侧肺部均有受累 3个研究报告了该指标, 各研究间无统计学异质性(P=0.42,I2=0%), 采用固定效应模型进行数据合并, 结果显示与无双侧肺部受累的COVID-19患者相比，有双侧肺部受累的患者发生复合终点事件的可能性更大(P=0.000), 见图11。

2.2.11白蛋白 4个研究报告了该指标, 各研究间无统计学异质性(P=0.19,I2=37%), 采用固定效应模型进行数据合并, 结果显示发生复合终点事件的COVID-19患者白蛋白水平较对照组低(P<0.01), 见图12。

2.2.12丙氨酸转氨酶 5个研究报告了该指标, 各研究间无统计学异质性(P=0.26,I2=25%), 采用固定效应模型进行数据合并, 结果显示发生复合终点事件的COVID-19患者丙氨酸转氨酶水平较对照组高(P<0.01), 见图13。

2.2.13天冬氨酸转氨酶 4个研究报告了该指标, 各研究间无统计学异质性(P=0.28,I2=21%), 采用固定效应模型进行数据合并, 结果显示发生复合终点事件的COVID-19患者天冬氨酸转氨酶水平较对照组高(P<0.01), 见图14。

2.2.14肌酐 5个研究报告了该指标, 各研究间无统计学异质性(P=0.12,I2=45%), 采用固定效应模型进行数据合并, 结果显示发生复合终点事件的COVID-19患者患者肌酐水平较对照组高(P<0.01), 见图15。

2.2.15白细胞 6个研究报告了该指标, 各研究间有统计学异质性(P<0.01,I2=88%), 采用随机效应模型进行数据合并, 结果显示发生复合终点事件的COVID-19患者患者白细胞水平较对照组高(P=0.000), 见图16。

图16 白细胞与新型冠状肺炎患者发生复合终点事件的meta分析

2.2.16淋巴细胞 7个研究报告了该指标, 各研究间有统计学异质性(P<0.01,I2=82%), 采用随机效应模型进行数据合并, 结果显示发生复合终点事件的COVID-19患者患者淋巴细胞水平较对照组低(P<0.01), 见图17。

图17 淋巴细胞与新型冠状肺炎患者发生复合终点事件的meta分析

2.2.17中性粒细胞 4个研究报告了该指标, 各研究间有统计学异质性(P<0.01,I2=96%), 采用随机效应模型进行数据合并, 结果显示发生复合终点事件的COVID-19患者患者中性粒水平较对照组高(P=0.03), 见图18。

图18 中性粒细胞与新型冠状肺炎患者发生复合终点事件的meta分析

2.2.18血小板 7个研究报告了该指标, 各研究间有统计学异质性(P=0.001,I2=73%), 采用随机效应模型进行数据合并, 结果显示发生复合终点事件的COVID-19患者患者血小板水平较对照组低(P=0.05), 见图19。

图19 血小板与新型冠状肺炎患者发生复合终点事件的meta分析

2.2.19D-二聚体 5个研究报告了该指标, 各研究间有统计学异质性(P<0.01,I2=92%), 采用随机效应模型进行数据合并, 结果显示发生复合终点事件的COVID-19患者患者D-二聚体水平较对照组高(P=0.02), 见图20。

图20 D-二聚体与新型冠状肺炎患者发生复合终点事件的meta分析

2.2.20超敏肌钙蛋白I 5个研究报告了该指标, 各研究间有统计学异质性(P<0.01,I2=90%), 采用随机效应模型进行数据合并, 结果显示发生复合终点事件的COVID-19患者患者超敏肌钙蛋白I水平较对照组高(P=0.006), 见图21。

图21 D-二聚体与新型冠状肺炎患者发生复合终点事件的meta分析

2.3发表偏倚分析 本研究中，对纳入的所有指标均采用漏斗图进行发表偏倚评估。结果发现各个模型下的漏斗图基本对称，发表偏倚风险存在可能性小。见图22。

图22 既往史与新型冠状肺炎患者发生复合终点事件关系的漏斗图

3 讨 论

本研究通过meta分析的方法，综合分析了关于COVID-19患者发生复合终点事件的研究，明确了与COVID-19患者发生复合终点事件相关的危险因素，以期为临床早期识别高危人群，制定有效的预防和干预措施提供参考。结果表明共有20个指标与COVID-19患者复合终点事件的发生相关，涵盖基线特征，病史，影像学检查和实验室检查。

本研究结果表明，年龄越大的患者发生复合终点事件的可能性越高。大量研究已证实高龄与COVID-19的不良预后相关。其原因可能是高龄患者常常合并多种躯体疾病以及免疫力与年轻患者相比更差[20]。另外，本研究表明男性患者更容易发生复合终点事件。早期的研究已表明男性是MERS 和SARS的死亡危险因素[21-22]。由于男性患者缺少X染色体和雌激素的保护作用以及表达更多的ACE2受体，因此更容易发生复合终点事件[14, 19, 23]。

病史分析结果表明，有既往病史，高血压，糖尿病，慢性心脏病、肿瘤疾病和吸烟史可能是COVID-19患者发生复合终点事件的危险因素。大量研究已证实，COVID-19患者如合并既往病史，包括高血压，糖尿病，心脑血管疾病及肺部疾病，则更容易发展为重型和危重型，甚至导致死亡[5, 17, 24-25]。这可能与机体长期炎症状态和固有免疫力降低导致继发性感染相关[26]。例如高血压和心血管疾病则可通过炎症介导的心肌抑制，血管内皮功能障碍，应激性心肌病以及病毒直接感染心肌细胞等机制增加COVID-19患者发生复合终点事件的可能性[27]。而糖尿病可以引起肺功能不全，增强炎症反应和高血糖，进而增加患者的病死率[28-29]。吸烟是常见的心血管系统和呼吸系统疾病的危险因素，还可增加全因病死率[30]。本研究结果显示吸烟可增加COVID-19患者发生复合终点事件的风险。有研究结果显示吸烟者的ACE2基因表达较不吸烟者显著升高，而新型冠状病毒可通过ACE2受体感染细胞[31-32]。但是，吸烟对于COVID-19的影响仍存在争议，因为既往吸烟，近期有进行吸烟以及吸烟时间的长短对于COVID-19发生复合终点事件均有不同的影响，因此还需进一步的研究来探讨吸烟与COVID-19的关系[33]。

影像学检查结果分析表明，COVID-19患者的肺部CT提示双侧肺部均有受累则更可能发生复合终点事件。预后较差的患者，往往在入院时即处于进展期或危重期，可表现为多个肺叶受累，呈广泛性的渗出及弥漫性磨玻璃影[34]。

实验室检查结果分析表明，丙氨酸转氨酶，天冬氨酸转氨酶，白细胞计数，中性粒细胞，肌酐，D二聚体，凝血酶原时间和超敏肌钙蛋白I的水平越高，而白蛋白，血小板计数和淋巴细胞计数的水平越低则COVID-19患者发生复合终点事件的风险越高。既往研究显示，新型冠状病毒可能通过增加炎症因子的表达，提高VWF的水平，降低血小板数量，增强凝血级联反应，进而打破机体凝血与纤维蛋白溶解平衡，导致弥漫性血管内凝血等症状的发生[17, 35-38]。D二聚体的增加，凝血酶原时间延长以及血小板减少，皆提示患者凝血和纤溶系统功能紊乱，影响新冠肺炎患者预后，应及早进行临床干预。丙氨酸转氨酶，天冬氨酸转氨酶，肌酐，超敏肌钙蛋白I等指标水平的升高，提示患者的肝功能，肾功能及心肌细胞受到了损害，而中性粒细胞、白细胞水平的增高和淋巴细胞的减少则与新型冠状病毒所引起的全身炎症反应相关。新型冠状病毒可在体内诱发细胞因子风暴，产生一系列免疫反应，并引起外周血白细胞和淋巴细胞等免疫细胞变化[17]。研究表明，淋巴细胞百分比可以有效预测COVID-19严重程度，淋巴细胞的减少与不良预后相关[39]。

综上所述，本研究通过meta分析的方法，总结了共20个与COVID-19患者复合终点事件发生相关的危险因素，涵盖基线特征，病史，影像学检查和实验室检查。医护人员可参考本研究结果，早期识别COVID-19不良预后的危险人群，制定针对性的防治策略，尽可能降低COVID-19不良事件发生率，改善患者预后。在临床对于年龄越大，有既往病史，存在心、肝、肾等其它脏器受累以及CT结果提示双侧肺部受累的患者应给予重视，及早进行干预，进而减少不良事件的发生风险。