原发性耳鸣患者脑部PET/CT初探

孟照莉 陶勇 李刚 胥科 郑芸

MENG Zhao-li， TAO Yong， LI Gang， XU Ke， ZHENG Yun

耳鸣分为原发性耳鸣和继发性耳鸣。原发性耳鸣指原因不明、与感音神经性听力损失可能有关系也可能没有关系的耳鸣。继发性耳鸣是指除了感音神经性听力损失以外能够找到导致耳鸣原因的耳鸣。慢性耳鸣指耳鸣持续时间大于或等于6个月［1］。本文探讨原发性慢性耳鸣。

耳鸣产生机理目前并不清楚，假说可以分为2类。第一类：耳鸣来源于外周听觉系统。是由于耳蜗内、外毛细胞功能失调、血管压迫导致[2，3]。很多患者在耳鸣之前出现耳蜗损害，如突聋、噪声性听力损失、老年性听力损失、使用耳毒性药物。75%的耳鸣患者在3～8 kHz伴有30 dB的听力损失[4]。由于观察到耳鸣与听力损失的密切联系，因此有学者提出假说，认为耳鸣来自耳蜗毛细胞的损伤。但一些耳鸣患者并没有毛细胞的损伤[4]，很多耳鸣患者接受听神经血管减压术后耳鸣仍然存在，甚至有2名接受听神经切断术后的患者耳鸣仍然存在[5]。这种耳鸣来自外周听觉系统的假说受到了质疑。第二种：耳鸣产生于听神经、听觉中枢通路[4～7]。边缘系统参与耳鸣的产生［6，8］。在接受听神经血管减压术治疗耳鸣的患者中，发现短期耳鸣患者疗效好于长期耳鸣患者。因此推测，由于大脑的可塑性，长期耳鸣患者的听觉中枢发生了重塑，听觉中枢的兴奋性增加，导致长期耳鸣患者通过血管减压术治疗耳鸣效果不佳。这种假设早在30多年前就有学者通过切除豚鼠的耳蜗后，证实了豚鼠听觉中枢的重塑性改变[9]。虽然耳蜗损害可能是诱发耳鸣的原因，但这些损害最终导致听觉中枢多级神经元的异常活动[10～12]。

无论哪种假说，大多数耳鸣都认为和耳蜗损伤有关[13，14]。这种中枢神经元异常放电的假说不适合没有听力损失的原发性耳鸣患者[15]。没有听力损失的原发性耳鸣患者可能是有隐匿性听力损失[16]。但笔者在临床中仍然发现常规纯音测听听力和扩展高频听力、瞬态耳声发射、畸变产物耳声发射均正常的原发性耳鸣患者。原发性患者耳鸣产生的原因是否符合大脑神经元兴奋性增加的假说？

本文旨在对常规纯音测听以及扩展高频听力正常、瞬态耳声发射、畸变产物耳声发射正常的原发性耳鸣患者通过正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography/computer tomography， PET/CT）分析葡萄糖代谢情况，进而观察神经元兴奋性。研究无听力损失的原发性耳鸣发病机理是否符合大脑神经元兴奋性增加的假说。

1 资料与方法

1.1 研究对象

病例组：在四川大学华西医院耳鼻咽喉科听力中心就诊的患者中，以耳鸣为第一主诉、耳鸣持续≥6个月，年龄18～30岁，听力学检测常规纯音测听双耳阈值0.25～8 kHz≤25 dB HL。扩展高频（9，10，11.2，12.5，14，16，18，20 kHz）双耳阈值≤25 dB HL。瞬态诱发耳声发射（TEOAE）和畸变耳声发射（DPOAE）通过。TEOAE通过的标准为信噪比（SNR）≥3 dB，且重复性≥70%；DPOAE通过的标准为SNR≥6 dB。病例组7人，平均年龄25.57±4.16岁。男性4例，女性3例。

对照组：18～30岁听力正常者，其常规纯音测听、扩展高频≤25 dB HL，TEOAE和DPOAE均通过，无耳鸣史。对照组3人，平均年龄19.67±1.15岁。

排除标准：中耳炎、癫痫、高血压、糖尿病、精神疾病史、搏动性耳鸣和客观性耳鸣。本研究通过四川大学华西医院伦理委员会审批。所有纳入受试者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

采用病例对照研究，以听力正常的原发性耳鸣患者为病例组，以没有耳鸣、听力正常的正常人群作为对照组。通过PET/CT检测脑部葡萄糖代谢情况，分析神经元的兴奋性。实验步骤：①PET/CT检查前静息30分钟。②被试肘静脉注射0.15 mci/kg18F标记的去氧葡萄糖（18F-FDG）。注射后0.5～1小时显像。③PET扫描仪为PHILIPS GEMINI 16。静息状态下（视听封闭）头部PET扫描，计算机重建水平横断、矢状及冠状断层像。总帧数为90，层厚3 mm。④图像分析：采用专门的统计软件SPM(statistical parameters mapping)进行PET图像分析。⑤根据图像分析结果，比较两组患者的葡萄糖代谢有无异常。如果有异常，分析葡萄糖代谢异常的部位。

2 结果

病例组以1例PET/CT结果为代表见图1，受试者脑部去氧葡萄糖代谢情况，红色为兴奋灶，额叶、颞叶、基底节、丘脑区均显示红色兴奋灶。

对照组以1例PET/CT结果为代表见图2，受试者脑部去氧葡萄糖代谢情况，红色为兴奋灶，图1和图2比较，病例组红色区域（包括颞叶、丘脑、基底节、额叶）明显多于对照组。

病例组和对照组头部各部位兴奋区大小见图3，病例组的兴奋区明显多于对照组。病例组大脑兴奋区平均大小为4134.86±2303.62 mm3，对照组大脑兴奋区平均大小为560.00±471.16 mm3。

3 讨论

耳鸣研究的难点在于大多数耳鸣是主观性的，仅能由患者描述，没有客观衡量的方法，随着功能性影像学技术的发展，利用功能影像学技术寻找耳鸣存在的客观证据成为可能，使耳鸣产生机理的研究迈上了一个新台阶。PET/CT是基于放射性核素显像的功能成像技术。PET/CT间接观察神经元的活动。如果某一部位放射性核素浓度增高，表明该部位神经元活动增强；相反，如果某一部位放射性核素浓度降低，表示该部位神经元活动降低。如果神经元放电增加，葡萄糖代谢相应增加，因此，通过观察神经元的葡萄糖代谢情况分析神经元的兴奋性。

从本课题纳入的受试者均符合0.25～20 kHz的纯音测听阈值≤25 dB HL，TEOAE和DPOAE均通过，排除可能存在的扩展高频损失和外毛细胞功能异常导致的原发性耳鸣。病例组的平均年龄为25.57岁，根据英国健康安全委员会(health and safety executive，HSE)报道，25岁级以下的人群还没有出现与年龄相关的听力损失[17]。因此，本课题的纳入受试者排除因为年龄导致的听觉功能减退出现的原发性耳鸣。

从本实验结果看，病例组头部的多个区域（颞叶、额叶、顶叶、枕叶、基底节、丘脑）的去氧葡萄糖的代谢均较对照组明显增加，仍然符合耳蜗损伤后大脑神经元兴奋性增加的假说。这与Langers的报道不符合。Langers对20名听力正常的耳鸣患者和20名听力与之相匹配的对照组进行功能性磁共振检测，结果发现2组之间没有差异[15]。但笔者认为功能性磁共振本身的噪音很大，很容易掩盖耳鸣导致的神经元兴奋性增加的信号，从而可能检测不到耳鸣导致的神经元兴奋性增加的信号。

但本课题观察到的现象仅能为以后进一步论证提供基础，并不能根据本实验就能做出听力正常的原发性耳鸣患者仍然符合听力损失导致神经元兴奋性增加的假说。也有学者用FDG-PET通过分析代谢变化比较耳鸣患者和无耳鸣患者的大脑神经元兴奋性，发现左侧听觉皮层的兴奋性高于右侧大脑，但耳鸣组和非耳鸣组之间并没有看到统计学差异[18]。

本课题纳入符合条件的病例组仅有7例，也仅找到3例听力和年龄能够匹配病例组的对照组。因此对结果仅进行了描述未进行统计学分析。本课题旨在为以后的相关研究抛砖引玉。以后应纳入足够的病例组和对照组受试者进一步分析原发性耳鸣是否仍然符合神经元兴奋性增加的假说。在以后的研究中，笔者建议采用PET/CT作为分析神经元兴奋性的研究手段，而避免采用功能性磁共振，功能性磁共振的背景噪音有可能掩盖本来的耳鸣导致的神经元兴奋的信号。

有学者通过PET分析耳鸣患者大脑的兴奋性变化，但PET分析耳鸣患者神经元兴奋性的文章普遍存在样本量小的问题。为此，Song等进行了meta分析，对10篇文献进行分析，发现和对照组相比，大多数文献认为耳鸣患者在左侧初级和双侧次级听觉皮层、左侧中和双侧颞下回、左侧海马旁、左侧膝状体、左前束，右前扣带回皮质，右锁骨，右中下部额叶回和右角回兴奋性增加[19]。本研究也发现神经元的兴奋性存在于多个区域，神经元的兴奋性不仅仅存在于听觉中枢颞叶、丘脑，在额叶、枕叶、顶叶、基底节都有兴奋灶。也与动物实验表现出耳鸣的兴奋灶存在于多个部位相一致。还需要在以后的实验中进一步验证。但由于样本量小，需要进一步扩大样本分析。

但Song等[19]纳入的文献并没有分析听力正常的耳鸣患者的大脑神经元的兴奋性。目前关于听力正常，包括常规听力正常、扩展高频听力正常、DPOAE及TEOAE均通过的耳鸣患者的PET报道很少，听力正常的耳鸣患者的大脑神经元的兴奋性是否也增加需要进一步研究。