鼻咽癌IMRT前后唾液腺功能变化及与受照剂量的关系

2020-07-10郑晓明康敏胡凯王仁生韦智晓李俊红张兰

中国医学物理学杂志 2020年6期

郑晓明，康敏，胡凯，王仁生，韦智晓，李俊红，张兰

1.中国人民解放军联勤保障部队第923 医院放疗科，广西南宁530021；2.广西医科大学第一附属医院放疗科，广西南宁530021；3.广西医科大学第一附属医院核医学科，广西南宁530021

前言

近年来鼻咽癌患者接受调强放射治疗（IMRT）后5年生存率已达80%左右［1］，提高生活质量是下一步的研究方向。IMRT 相比常规放疗理论上可以实现对正常组织的保护，但为了保证靶区高剂量照射，腮腺和颌下腺仍会受到一定剂量的照射，导致不同程度的口干［2］。如何准确评价和预测鼻咽癌放疗后唾液腺损伤的严重程度已成为当今研究的热点。核素唾液腺动态显像法是目前客观评价唾液腺功能状态的主要方法，不仅能观察唾液腺的位置、形态，还能早期判断和评价唾液腺的排泄和摄取功能，对唾液腺进行定性及定量分析［3］。本研究目的是探讨接受IMRT 的鼻咽癌患者唾液腺损伤与受照射剂量的关系，以利于确定最佳的腮腺及颌下腺照射限制剂量。

1 材料与方法

1.1 临床资料

选取2016年7月至2017年2月在广西医科大学第一附属医院放疗科行IMRT 初治的鼻咽癌患者30例。按UICC/AJCC 第8 版分期，III 期9例、IVa 期14例、IVb 期7例；男23例，女7例，年龄24～70 岁，平均（46.7±10.3）岁。单纯放疗1例，放疗联合同期化疗29例。患者纳入标准：身体活动状态评分（KPS）≥70 分；鼻咽病理诊断为未分化型非角化性癌，行IMRT 治疗。排除标准：合并其他肿瘤或复发鼻咽癌；合并严重心肺肝肾系统疾病；妊娠、哺乳、未成年、有头颈部手术史者；其他疾病所致的唾液腺损伤。本研究经过广西医科大学第一附属医院伦理委员会批准，所有观察对象均知情同意。

1.2 放疗技术

照射体位为仰卧位，头颈肩热塑面罩固定，西门子CT模拟定位机或Philip CT模拟定位机行头颈部CT平扫+增强扫描定位，由放疗医师和物理师采用治疗计划系统（Varian计划系统；Pinnacle8，荷兰Philips公司）共同设计和评估放疗计划。放疗设备为Varian clinic IX线直线加速器或德国西门子直线加速器，X 线，能量6 MV，全部患者采用9野IMRT。放疗过程中采用CT进行剂量验证，保证摆位误差在3 mm以内。

1.3 靶区勾画

参照2010 鼻咽癌IMRT 靶区专家共识［4］勾画靶区及正常组织：（1）鼻咽部原发肿瘤（GTVnx）和颈部转移淋巴结（GTVnd）；（2）高危区CTV1 和低危区CTV2；（3）计划靶体积（PTV）包括PGTV和PCTV，分别为GTV、CTV外扩3 mm边界并加以修正；（4）勾画危及器官（OAR），其中腮腺勾画包括浅叶和深叶。

1.4 处方剂量设置

（1）靶区处方剂量：PGTVnx 70～71 Gy/31 F，PGTVnd 66～70 Gy/31 F，PCTV1 60～64 Gy/31 F，PCTV2 54～56 Gy/31 F；（2）腮腺平均剂量≤26 Gy或至少单侧50%体积＜30 Gy或V30≤33%、颌下腺V50＜50%；（3）其他OAR限量参照专家共识［4］；（4）30例患者靶区照射剂量均达到要求，OAR受照射剂量均在可耐受范围内。

1.5 唾液腺功能测定方法

每位患者均在放疗前、放疗后3 个月行核素唾液腺动态显像法检查。显像仪器为美国GE 公司SPECT，配用通用低能高分辨率准直器，显像剂高锝酸盐为北京原子高科股份有限公司生产。静脉注射显像剂99mTcO4-185 MBq 立即动态连续采集唾液腺、甲状腺及颈部前位动态图像，1 帧/min，共35 min，并于第25 分钟时舌下含服维生素C 300 mg。由2 名有经验的核医学医师勾画双侧腮腺区、双侧颌下腺区及同侧颞部本底的感兴趣区（ROI），在计算机系统上生成腺体的时间-放射性曲线（TAC）与功能参数（图1）。核素唾液腺动态显像法的结果，客观判断根据TAC 形态［5］，将唾液腺功能分为：正常（反“S”型）、轻度受损（抛物线型）、中度受损（持续上升型）、重度受损（水平线型），见图2～图5。

1.6 评价方法

用最大浓聚率（MAR）反映唾液腺的摄取功能，表示浓聚显像剂的能力；用维生素C刺激后腺体最大分泌率（MSR）反映唾液腺的排泄功能，表示排泄显像剂的能力［6］。根据获得的双侧腮腺、颌下腺区最大放射性计数（Cmax）、最小放射性计数（Cmin）和本底放射性计数（C本底），腮腺/颌下腺MAR=［（腮腺/颌下腺Cmax-最大时的C本底）-（第1 分钟时C-第1 分钟时C本底）］/（腮腺/颌下腺Cmax-最大时C本底）×100%。腮腺/颌下腺MSR=［（给维生素C 前腮腺/颌下腺Cmax-最大时的C本底）-（给维生素C后腮腺/颌下腺Cmin-最小时的C本底）］/（给维生素C 前腮腺/颌下腺Cmax-最大时的C本底）×100%。分别在放疗前、放疗后3个月观察记录腮腺、颌下腺的MAR和MSR。

1.7 统计学处理

采用SPSS17.0 统计软件处理和分析数据，计量资料用均数±标准差表示，采用配对t检验，计数资料以例数表示，无序等级资料采用χ2检验，有序等级资料采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者口干程度

图1 腮腺和颌下腺显像图Fig.1 Images of parotid glands and submandibular glands

图2 正常：反“S”型Fig.2 Normal:anti-“S”type

图3 轻度受损：抛物线型Fig.3 Slight damage:parabolic type

30例患者行第一次唾液腺核素检查时（IMRT前）均无口干，根据RTOG评分标准，患者口干分级见表1。在放疗结束时、放疗后3 个月时口干差异程度比较有统计学意义（χ2=6.415,P=0.040）。

2.2 腮腺、颌下腺受照剂量与体积关系

（1）30例患者60 个腮腺受照射的平均剂量为（31.45±3.62）Gy。腮腺平均剂量的中位值将腮腺分为患侧组和健侧组。放疗前，患侧腮腺、健侧腮腺体积分别为5.8～29.7 cm3［平均值（17.6±6.7）cm3］和12.1～37.7 cm3［平均值（20.2±7.0）cm3］。由表2可见，患侧腮腺、健侧腮腺在平均剂量、最大剂量、V26、V30、V40、V50、D30、D40、D50剂量体积因素中对比，差异有统计学意义（P＜0.05）。

（2）30例患者60 个颌下腺受照射平均剂量为（60.30±5.52）Gy。颌下腺平均剂量的中位值将颌下腺分为患侧组和健侧组。放疗前患侧、健侧颌下腺的体积分别为2.4～8.0 cm3［平均值（5.3±1.2）cm3］和2.6～8.6 cm3［平均值（5.5±1.6）cm3］。由表3可见，患侧、健侧颌下腺在平均剂量、最大剂量、V50、V60剂量体积因素对比，差异有统计学意义（P＜0.05）。

图4 中度受损：持续上升型Fig.4 Moderate damage:continuous rising

图5 重度受损：水平线型Fig.5 Severe damage:horizontal line

表1 患者IMRT结束时、放疗后3个月时口干情况（例）Tab.1 Dry mouth at the end of intensity-modulated radiotherapy(IMRT)and at 3 months after radiotherapy(cases)

2.3 腮腺、颌下腺功能

2.3.1 定性分析由表4可见本组患者IMRT后3个月腮腺、颌下腺的TAC 曲线表现为轻中度受损（腮腺例数≈97%、颌下腺例数≈92%），腮腺、颌下腺TAC 曲线提示轻中度受损的平均剂量接近全组腮腺、颌下腺的平均剂量［（31.45±3.62）和（60.30±5.52）Gy］。TAC 曲线的严重程度与腮腺、颌下腺受照剂量正相关。

表2 鼻咽癌患者腮腺受照射剂量体积比较（± s）Tab.2 Comparison of irradiation dose and volume of the parotid glands in patients with nasopharyngeal carcinoma (Mean±SD)

器官患侧腮腺健侧腮腺P值Dmean/Gy 34.01±3.38 28.93±0.95 0.000 Dmax/Gy 70.87±4.37 66.11±4.40 0.000 V26/%62.31±10.30 45.73±4.84 0.000 V30/%50.00±10.94 33.90±4.03 0.000 V40/%30.20±8.34 18.17±3.70 0.000 V50/%17.17±7.77 7.72±3.56 0.000 D30/Gy 38.37±11.22 31.67±3.84 0.004 D40/Gy 35.00±10.99 28.77±2.97 0.006 D50/Gy 31.27±10.98 26.03±2.37 0.020

表3 鼻咽癌患者颌下腺剂量体积比较（± s）Tab.3 Comparison of irradiation dose and volume of the submandibular glands in patients with nasopharyngeal carcinoma(Mean±SD)

器官患侧颌下腺健侧颌下腺P值Dmean/Gy 64.82±3.56 55.62±2.29 0.000 Dmax/Gy 74.00±1.82 68.18±12.71 0.015 V50/%95.96±8.98 74.19±16.10 0.000 V60/%80.16±23.83 34.14±19.83 0.000

2.3.2 定量分析（1）腮腺功能定量分析：由表5可见，全组腮腺、患侧腮腺、健侧腮腺放疗前的MAR、MSR分别与放疗后3个月的MAR、MSR比较差异均有统计学意义（P＜0.05），但放疗前患侧腮腺与健侧腮腺的MAR、MSR分别比较差异无统计学意义（P=0.193,P=0.227），说明放疗前患侧腮腺和健侧腮腺的摄取和排泄功能无差异。放疗后3个月，患侧腮腺与健侧腮腺的MAR、MSR分别比较差异无统计学意义（P=0.855,P=0.717），说明患侧腮腺和健侧腮腺受到IMRT后两组的摄取和排泄功能无差异。

表4 鼻咽癌患者腮腺、颌下腺TAC与受照平均剂量Tab.4 Evaluations by time-activity curve and average irradiation doses to the parotid glands and submandibular glands in patients with nasopharyngeal carcinoma

表5 放疗前、放疗后3个月时腮腺功能比较（± s）Tab.5 Comparison of parotid gland function before and after 3 months of radiotherapy(Mean±SD)

MAR：最大浓聚率；MSR：最大分泌率

时间放疗前放疗后3个月P值全组腮腺MAR/%79.98±26.91 66.56±27.42 0.008 MSR/%28.16±31.00 7.95±19.17 0.000患侧腮腺MAR/%84.53±22.17 67.22±27.16 0.009 MSR/%23.29±30.57 8.85±14.63 0.023健侧腮腺MAR/%75.44±30.63 65.91±28.14 0.010 MSR/%33.03±31.17 7.04±23.07 0.001

（2）颌下腺功能定量分析：由表6可见，全组颌下腺、患侧和健侧颌下腺的MAR 放疗后3 个月与放疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05），全组颌下腺、患侧和健侧颌下腺的MSR 放疗后3 个月与放疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），提示放射治疗对颌下腺的摄取功能影响不大，对排泄功能影响大。

表6 放疗前、放疗后3个月时颌下腺功能比较（± s）Tab.6 Comparison of submandibular gland function before and after 3 months of radiotherapy(Mean±SD)

时间放疗前放疗后3个月P值全组颌下腺MAR/%52.05±19.54 50.95±11.31 0.514 MSR/%23.29±19.69 9.62±23.39 0.001患侧颌下腺MAR/%49.87±14.97 48.67±12.33 0.181 MSR/%22.60±18.47 12.91±32.31 0.001健侧颌下腺MAR/%54.22±23.30 53.23±10.35 0.833 MSR/%23.98±21.12 6.32±6.79 0.000

3 讨论

随着精确放疗的广泛应用，鼻咽癌IMRT 能够将唾液腺的受照射剂量控制在合理范围内，但所有患者放疗均发生不同程度的口干燥症。既往有关于腮腺保护的研究［7］，但有关颌下腺保护的研究较少。如何客观准确地同时评价鼻咽癌患者IMRT 后腮腺、颌下腺的损伤程度是目前研究的热点和难点。

关于唾液腺体积与剂量的关系，本研究患侧腮腺、颌下腺比健侧腮腺、颌下腺的体积小且受照射剂量较高，与刘杨等［8］的结论相符。随着时间推移，辐射导致的口干症均得到改善［9］，与本研究放疗后3 个月较放疗结束时口干症状缓解一致。患者IMRT后3个月出现1～2级口干症状，腮腺和颌下腺的TAC曲线主要表现轻中度受损，可初步判断唾液腺功能变化［6］，轻中度受损的平均剂量接近全组腮腺、全组颌下腺的平均剂量，口干程度、TAC 曲线与腮腺、颌下腺受照剂量正相关，受照剂量越高，对唾液腺损伤越大。Lou 等［10］研究提示口腔干燥症与腮腺的V30、D50和平均剂量密切相关。Pan 等［11］认为同侧腮腺的平均剂量＜39 Gy 及对侧V30≤52%是改善口干症的独立预测因子。本研究全组腮腺平均剂量（31.45±3.62）Gy，两组腮腺平均剂量29～34 Gy、V30≈（34～50）%、D50≈（26～31）Gy，无法满足单侧或双侧腮腺平均剂量限制在26 Gy 以内［4］，但能满足至少单侧50%体积＜30或V30≤33%。本研究两组腮腺的剂量体积比较差异有统计学意义，然而放疗前、放疗后3 个月，两组的MAR、MSR比较却无统计学意义，提示放疗前、IMRT后3个月两组的摄取功能和排泄功能均无差异，腮腺平均剂量29～34 Gy对唾液腺功能的影响均在允许范围内。IMRT后3个月较放疗前腮腺MAR、MSR明显减低，摄取和排泄功能显示轻中度受损，MAR、MSR与腮腺受照射剂量存在负相关性，受照射剂量越高，摄取和排泄功能越低。

Lee 等［12］的一项前瞻性研究显示颌下腺平均剂量为42 Gy 对于维持唾液功能是可行的。Pointreau等［13］建议单个下颌下腺的平均剂量小于39 Gy。Hawkins等［14］认为对侧颌下腺平均剂量≤39 Gy，不会增加对侧Ib 区失败的风险。本研究全组颌下腺受照射平均剂量为（60.30±5.52）Gy，平均剂量高考虑与23例患者双侧IIa 区淋巴结有转移有关。郑斯明等［15］研究结果显示健侧和患侧颌下腺的平均剂量分别为（45.69±7.22）和（51.64±8.20）Gy，颌下腺平均剂量也无法限制在39 Gy 以内。两组颌下腺的剂量体积比较差异有统计学意义。本研究结果显示患侧、健侧颌下腺放疗后3个月的MAR 较放疗前无明显下降，而MSR较放疗前呈明显下降趋势。IMRT对颌下腺的损伤以排泄功能受损为主，对于摄取功能的损伤影响不大，这也是国内只有部分放疗中心将双侧颌下腺列入OAR勾画并进行剂量限制的原因。

综上所述，鼻咽癌患者IMRT 后出现唾液腺摄取和排泄功能轻中度受损，引起1～2级口干，IMRT能够将唾液腺的受照射剂量控制在合理范围内。