丙种球蛋白辅助治疗儿童难治性肺炎支原体肺炎的临床疗效

方俊梅，包晓珍

难治性肺炎支原体肺炎(refractory mycoplasma pneumonia，RMPP)定义：经大环內酯类抗菌药物治疗7 d或以上，临床征象加重，仍持续发热、肺部影像学所见加重者。此类患儿病程长病情严重，并发症多而且危害大，值得临床医生的重视，部分RMPP存在重症肺炎，病情比较严重，往往有大片的肺实变，伴有呼吸衰竭、胸腔积液、心包积液等，肺外表现也明显如过敏性皮疹、烫伤样皮肤综合征、关节肿痛、肾炎等等。RMPP的发病机制：(1)机体免疫功能异常：免疫损害导致全身炎症反应，肺炎支原体(mycoplasma，MP)与人体某些组织存在部分相同的抗原。(2)大环内酯类耐药，主要与靶位点突变有关。(3)混合感染：病毒、细菌如肺炎链球菌等。特别是第1条发病机制，国内外研究比较多，单用糖皮质激素有一定的效果，国内外报道比较多，但对重症的病例及难治性的治疗不理想，需要糖皮质激素加丙种球蛋白静脉注射免疫治疗，来解决免疫损害引起的全身炎症反应[1]。检索国内外文献后总的结果是：糖皮质激素辅助治疗对MP感染临床症状改善有效，而使用丙种球蛋白治疗尚处于探索阶段。本研究目的：探讨儿童RMPP患儿在阿奇霉素序贯抗感染加用糖皮质激素治疗的基础上加静脉注射应用丙种球蛋白与未加用丙种球蛋白进行比较，观察临床疗效有否差异，为临床有效的治疗和抑制RMPP的进一步进展或恶化提供有力临床循证医学证据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2018年1月至2019年5月本院收治住院的重症RMPP患儿80例，按随机排列表法分为观察组和对照组各40例。观察组中男28例，女12例；年龄2～3岁8例，>3～6岁16例，>6～14岁16例，平均(5.46±2.55)岁。对照组中男23例，女17例；年龄2～3岁6例，>3～6岁15例，>6～14岁19例，平均(5.12±2.64)岁。两组患儿在性别、年龄方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 重症肺炎按2019年儿童社区获得性肺炎诊疗规范的最新标准[2]。RMPP诊断符合中华医学会儿科学分会呼吸学组《儿童社区获得性肺炎的管理指南(2013年修订)》的诊断标准[3]，确诊MP感染的依据为：咽试子标本PCR检测MP抗原阳性[4]。

1.3 纳入标准 (1)符合RMPP诊断标准；(2)年龄2～14岁；(3)患儿家属同意并配合参与到本课题的研究，且本研究通过伦理委员会评审。

1.4 排除标准 (1)伴有全身炎症反应综合征的轻型肺炎支原体肺炎(mycoplasma pneumonia，MPP)；(2)入院前采用其他抗生素治疗；(3)确诊其他病原体混合感染者。

1.5 方法 对照组：在阿奇霉素针序贯抗感染[2，5][阿奇霉素10 mg/(kg·d)，轻症3 d，重症5～7 d为1个疗程，2～3 d后可重复第2个疗程，第2个疗程剂量不变治疗3 d，2～3个疗程]加用糖皮质激素治疗，糖皮质激素均应用甲泼尼龙琥珀钠针每次1～2 mg/kg，每日2次，疗程3～5 d。观察组：在阿奇霉素序贯抗感染加用糖皮质激素治疗基础上加用静脉注射应用丙种球蛋白(四川远大易阳药业股份有限公司)1 g/(kg·d)，疗程2 d。

1.6 疗效判定标准 治疗2周后按《抗菌药物临床研究指导原则》分痊愈、显效、进步、无效4级。(1)痊愈：初始治疗后2周内体温正常，呼吸道症状体征消失，实验室检查的血常规、C反应蛋白恢复正常，影像学病变基本吸收消散。(2)显效：体温呈下降趋势，但呼吸道症状、体征、实验室检查均好转但未恢复正常，影像学部分好转。(3)进步：体温不退，但呼吸道症状、体征、实验室检查、影像学中至少有1项改善。(4)无效：体温不降、呼吸道症状、体征、实验室检查及影像学无改善或一度改善有恶化。

2 结果

2.1 两组治疗后症状体征恢复时间比较 观察组热程、咳嗽好转时间、肺部啰音消失时间均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗后症状体征恢复时间比较

注：与对照组比较，at=4.90，8.86，6.48，P<0.05。

2.2 治疗2周后两组影像学恢复情况和恢复时间比较 见表2。

表2 治疗2周后两组影像学恢复情况和恢复时间比较

注：与对照组比较，aχ2=18.46，bt=10.16，P<0.05。

表2结果表明，观察组影像学恢复率高于对照组，且影像学恢复时间低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 两组治疗后住院时间比较 观察组住院时间为(11.2±2.3)d，低于对照组(18.4±3.6)d，差异有统计学意义(t=11.43，P<0.05)。

2.4 两组治疗后临床疗效比较 观察组痊愈率和总有效率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 治疗2周后两组临床疗效比较[n(%)]

注：与对照组比较，aχ2=7.20，11.17，P<0.05。

2.5 不良反应 观察组患儿在整个治疗与随访期间均无出现不良反应。同时观察到对照组患儿中治疗失败的，有并发症发生有5例肺空洞，2例闭塞性细支气管炎，观察组无发生肺空洞和闭塞性细支气管炎病例。

3 讨论

MP是儿童社区获得性肺炎的重要病原，MP感染占儿童社区获得性肺炎中10%～40%，其中18%需要住院治疗[6]，特别是近几年MPP的发病率有上升的趋势，重症MPP与RMPP比例增高[7]，由于抗生素的过度应用，引起MP的耐药、MP结构变异或合并其他感染，引起肺实变、肺不张、坏死性肺炎、胸腔积液等肺内并发症及肺外的并发症增多，从而导致RMPP和重症MPP增多，存在RMPP更易发生重症MPP。RMPP发病机制除了病原体的直接侵害外，主要是MP感染引起的机体的过度免疫炎症反应，从而发生免疫损害和免疫功能紊乱，肿瘤坏死因子α、β-干扰素、白细胞介素-4、-6、-18等多种细胞因子参与[8]，还有大环内酯类药物耐药和混合感染[9]。而丙种球蛋白的作用机制：可以直接中和肿瘤坏死因子α等炎症因子，阻断抗原-抗体的反应，减少炎症因子释放，对RMPP患儿减轻病情、阻断疾病进展的作用[10]。糖皮质激素有阻断免疫反应，减轻炎症反应的作用[11]，所以对照组有些病例治愈，但本研究中在糖皮质激素应用的基础上加用丙种球蛋白疗效更好。

据本研究结果发现：观察组热程、咳嗽好转时间、肺部啰音消失时间均低于对照组；观察组影像学恢复率高于对照组，恢复时间比对照组缩短；两组总住院时间观察组比对照组短；两组痊愈率和总有效率，观察组均比对照组高，以上均经过统计学分析，差异具有统计学意义。这些数据说明观察组总的临床疗效优于对照组；也就是应用丙种球蛋白后对RMPP，无论在缩短热程、咳嗽好转比较快，肺部啰音消失比较快，影像学恢复比较快，总的住院时间缩短，总的痊愈率和总有效率都高。同时观察到对照组患儿中治疗失败的，最后有5例肺空洞发生，2例闭塞性细支气管炎发生，观察组无发生肺空洞和闭塞性细支气管炎病例，由此可见：应用丙种球蛋白观察组中的并发症比例也减少。在本研究的过程中应用丙种球蛋白，进行输血前安全检查和输血后安全检查，无观察到不良反应如发热，发现血源感染等，说明丙种球蛋白是安全有效。

综上所述：丙种球蛋白加快临床症状体征的恢复，加快影像学的恢复，缩短了总的住院时间，提高了儿童RMPP总的临床疗效，减少并发症的发生率。丙种球蛋白通过调节MPP感染引起的免疫损害，能有效减轻儿童RMPP病情，阻断疾病进展的作用，能减少肺空洞、闭塞性细支气管炎等后遗症的发生，故丙种球蛋白的临床疗效值得肯定。如何早期识别RMPP，有效治疗，尽早控制疾病的进展，目前还是临床讨论的焦点，临床的各种治疗需要进一步积累经验，RMPP考虑到患儿经过药物积极的治疗如阿奇霉素、糖皮质激素和(或)丙种球蛋白大多数可能恢复，如果药物治疗不理想或仍然存在持续肺不张，需要支气管镜肺部灌洗治疗[12]，所以不是每个RMPP一定需支气管镜肺部灌洗治疗。MPP后可发生慢性肺间质纤维化，闭塞性细支气管炎，单侧肺异常透亮综合征(肺空洞)以及肺弥散功能减低等后遗症[13]。丙种球蛋白价格昂贵、血制品是它的缺点。丙种球蛋白在临床治疗越来越广泛，其有效性毋庸置疑，但在RMPP治疗研究中还需进一步大样本数据来证实，同时对RMPP应用的时机切入，也需要进一步加以研究。