中药注射剂稳定性研究进展

张晓兰， 李瑛， 尹爱群

（1.蓬莱市市场监督管理局，山东蓬莱 265600；2.天津中医药大学中药学院，天津 301617；3.烟台市药品不良反应监测中心，山东烟台 264670）

中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，以中药饮片为原料，经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临床前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂[1]。中药注射剂解决了中药起效慢、某些疾病不便口服给药等难题，一定程度上弥补了中药传统剂型的不足。与传统的口服中药制剂相比，中药注射剂具有中药选药精致、炮制科学、组方优良的优势，也有现代制剂药物起效迅速、可定位定向给药、生物利用度高、疗效确切、不存在肝肠循环等特点，临床广泛应用于心脑血管疾病、感染性疾病、恶性肿瘤等疾病的治疗[2]。中药注射剂的给药途径涉及肌肉注射、静脉滴注、静脉推注等，根据其给药途径可应用于不同病症[3]。中药注射剂给药途径及常见注射剂见表1。目前，随着中药注射剂在临床的广泛应用，不良反应病例的报道也逐渐增多，安全性问题较突出，对中医药事业的生存和发展产生了一定的威胁。鉴于此，以下对中药注射剂的安全性及稳定性研究进行综述。

表1 中药注射剂给药途径及对应常见注射剂Table 1 Administration route for Chinese medicine injections and the corresponding common injections

1 中药注射剂目前存在的问题

1.1不良反应问题中药注射剂引起的不良反应可造成多系统、多器官功能损害，临床表现除了常见的皮肤局部损害外，还可对心血管系统、胃肠道系统、中枢及外周神经系统、呼吸系统、运动系统产生影响，造成全身性损害[4-6]。蒋亚萍[7]在对中药注射剂不良反应分析中指出：注射用血栓通致敏的临床表现为恶心、头胀、皮肤发红、毛细血管扩张等；崔金国等[8]在其对参麦注射液致过敏性休克的文献分析中指出：参麦注射液可致过敏性休克，不良反应多见于呼吸系统、循环系统和中枢神经系统等，临床症状表现为血压下降、心率加快、心悸、心慌、全身乏力、呼吸困难、头晕等。有研究[9]搜索了7个医学数据库，对喜炎平注射液的不良反应进行了分析，结果显示，在其产生的不良反应中，过敏反应和过敏性休克高达97.9%。

1.2有效成分不稳定问题中药注射剂大多为复方制剂，有效成分复杂且不稳定，有些成分本身易发生过敏反应。如鱼腥草注射液制备过程中高温消毒可使鱼腥草素发生降解，形成的聚合物是一种较强的致敏原；双黄连注射液由金银花、黄芩、连翘3味药提取而成，其化学成分绿原酸是一种高致敏的抗原物质，以抗原进入机体可引起氧化应激损伤，使过氧化氢酶活性下降，导致基础水平不平衡[10]；丹参类注射剂中的丹参酮、酸性成分易与鞣质结晶，可与血浆蛋白形成大分子复合物而引起过敏反应[11]。血栓通注射液的主要成分为三七总皂苷，将血栓通注射液与0.9%氯化钠混合配伍，超过1 h后配伍液中三七总皂苷含量明显下降[12]。

2 中药注射剂稳定性影响因素

根据中药注射剂制剂及临床应用特点，目前对于中药注射剂稳定性研究的考察内容主要包括光照、温度、pH值等物理、化学因素影响的自身稳定性及与其他药物的配伍稳定性的研究。中药注射剂的稳定性受多种因素影响，首先，中药注射剂的原材料的差异形成了其不稳定性的直接因素；其次，为保持中药复方多成分起效的特点，又能满足注射剂的生产要求，其生产工艺与材料较为复杂，包括提取、精制、配制等工艺以及包装材料与输液容器、剂型辅料等，这些物理、化学因素构成了影响中药注射剂稳定性的外在因素；另外，中药注射剂成分复杂、性质多样，在临床使用中与不同溶媒和药物的配伍，可使其稳定性发生变化，形成了其不稳定性的内在因素。

2.1中药原材料影响中药材的质量因产地、栽培条件、采收加工、储藏运输、存放时间等不同，其有效成分及杂质含量也不同，这些因素直接影响中药材的质量。如黄芪注射液，其主要成分黄芪多糖因产地不同含量差别较大，有文献报道，产于四川的黄芪多糖含量比大兴安岭黄芪多两倍[13]。不同地区丹参的有效成分丹参素含量也不同。四川产的丹参的丹参素含量约为山东的3倍。不同光质对丹参根系有效成分含量影响显著：与同等光量子数目的白光对照相比，补充蓝光处理使丹酚酸B含量显著提高了32.39%，丹参酮ⅡA含量提高了12.50%[14-15]。

2.2生产工艺的影响生产工艺是影响中药注射剂安全性、稳定性的基本因素。我国现阶段中药注射剂制备工艺水平还不完善，在提取、精制过程中，有些成分如色素、鞣质、淀粉、蛋白质等，以胶态形式存在于药液中，当与其他液体溶剂配伍后，易发生氧化、聚合反应，导致不溶性微粒增加[16]。在制备中药注射剂的过程中一般会加入适量的稳定剂、抑菌剂、增溶剂。有研究表明，含有体积分数0.3%的吐温80的中药注射剂可致受试Beagle犬出现3级以上的过敏反应，并伴有体温下降，心率加快[17-18]。生产工艺不同，会导致注射剂有效成分含量有很大差别。有文献对血栓通注射液中的皂苷进行大样本分析，结果显示梧州血栓通注射液皂苷成分与其他产品明显不同，其含有较丰富的原人参三醇型R1、Rg1、Re和原人参二醇型Rb1，但含有较少的Rd和其他低极性原人参二醇型皂苷，其主要原因是不同制造商采用了不同的制备技术[19]。

2.3包装材料与输液容器影响包装材料与输液容器质量不好，储藏时会出现杂质脱落，而影响中药注射液质量。有研究者对输液过程中出现的“小白点”进行分析，发现有钙、锌、铁和硅酸盐等物质；对聚乙烯塑料袋装输液与玻璃瓶装输液不断振摇，发现前者产生的微粒比后者多5倍[20]。有研究发现药包装材料中的邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）在注射剂生产和储藏过程中会析出，使溶液中不溶性微粒明显增加[21]。

2.4剂型影响注射剂有注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液等，而不同剂型的中药注射剂稳定性也有很大的差异，进而影响其临床应用。如注射液和注射用无菌粉末比较：相比于注射液，注射用无菌粉末没有液体溶剂，直接以药材固体粉末封装于安瓿瓶中，减少或避免了药物各成分之间的相互作用，而且很少添加抗氧剂、稳定剂、渗透压调节剂和抑菌剂等附加剂，极大地提高了稳定性。刘汉成等[22]对双黄连和血栓通水针剂、粉针剂与常用输液配伍，观察不同时间段内的稳定性，结果显示，在3～4 h内，水针组的微粒数、pH值和吸光度等增加幅度明显大于粉针组。

2.5溶媒影响中药注射剂成分复杂、性质多样，因此不同类注射剂应选择不同的适宜溶剂，否则和药物混合后会发生变化。有报道丹参注射液以0.9%氯化钠为溶媒静滴可致过敏，经核实为溶媒使用不当造成[23]。一般而言，中药注射剂选用葡萄糖做溶媒比较适宜，而灯盏细辛注射液、复方苦参碱注射液、鸦胆子油乳注射液、注射用红花黄色素只能用盐作为溶媒[24]。

2.6临床配伍的影响中药注射剂临床配伍是为了充分发挥药效，增加药物的协同作用，达到多靶点、多途径的疗效。然而不合理、不科学的联合用药使得配伍液稳定性发生了变化[25]。有文献报道，鱼腥草注射液与阿米卡星、头孢唑啉配伍后pH值波动范围大于10%，与青霉素、庆大霉素、卡那霉素、林可霉素配伍后，在4 h内吸收度值变化大于10%[26]。清开灵注射液常见的不良反应表现为过敏、呼吸困难和恶心。有文献报道其与头孢菌素联合使用后会引起更多的不良反应，故清开灵注射液临床用于儿童时应特别注意，避免与头孢菌素联用[27]。王成等[28]对68例炎琥宁临床配伍不良事件进行分析，结果显示其与维生素B6、转化糖电解质、洛美沙星、盐酸川芎嗪、葡萄糖酸钙等配伍后出现不同程度的白色浑浊、沉淀、絮状物和胶冻状结晶等。有研究表明，苦碟子注射液和盐酸川芎嗪配伍后，配伍液pH较苦碟子氯化钠注射液减少1.92，不溶性微粒数增加，木犀草素含量降低34%，且含量不稳定[29]。

3 对策与展望

为提高中药注射剂的稳定性和安全性，可采取以下措施：

3.1控制中药原材料质量严格按照《中药材生产质量管理规范》（GAP），建立完整的质量管理体系和稳定的药材基地；政府应加大对药厂的政策鼓励和支持，以提高中药注射剂市场竞争力，生产优质药品。

3.2生产工艺与剂型优化生产工艺优化方面，包括生产设备的更新和制备工艺的升级，多引进新技术、新设备，采用现代化中药提取工艺，选用优质的包装材料。结合文献研究发现，注射用无菌粉末较为稳定，故其二次开发可成为中药注射剂发展的重要途径和方向。但中药粉针剂的开发需要更深层次的研究，如对有效成分含量、毒性成分及杂质的进一步研究等。

3.3严格把握临床使用临床使用方面，选用中药注射剂应严格掌握适应症，选用静脉注射或滴注给药的应加强监测。严格掌握中药注射剂的功能主治和用法用量及疗程。严格按照药品说明书的推荐剂量、调配要求、给药速度、疗程等使用药品。不可超剂量、过快滴注和长期连续用药。严禁混合配伍，谨慎联合用药。用药前应仔细询问过敏史，对老人、儿童、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次使用中药注射剂的患者应慎重使用，加强监测。用药过程中，应密切观察用药反应，发现异常，立即停药，并采用积极的救治措施，及时救治患者。

综上，中药注射剂在临床危急重症的治疗中发挥着极其重要的作用，是中医药产业不可或缺的组成部分，然目前存在的不良反应问题，将直接影响中药注射剂的安全性、有效性。故一方面必须严控中药注射剂中药原材料的质量，优化其生产工艺与剂型；另一方面，在临床使用中应严格把控中药注射剂的合理使用，提高中药注射剂的稳定性和安全性，促进中医药产业的发展。