基于网络药理学的黄芪-山药药对治疗2型糖尿病作用机制研究

2020-07-09陈晶邵先明侯志涛

中国中医药信息杂志 2020年6期

陈晶，邵先明，侯志涛

陈晶，邵先明，侯志涛

黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨 150040

采用网络药理学方法探讨黄芪-山药药对治疗2型糖尿病的作用机制。使用中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）筛选黄芪-山药药对活性成分，通过Uniprot数据库获得活性成分可能作用靶点，利用CTD数据库获得2型糖尿病作用靶点，通过基因注释工具Matescape分析黄芪-山药药对治疗2型糖尿病的分子机制。筛选出黄芪-山药药对活性成分26个，预测获得与2型糖尿病相关靶点223个，蛋白相互作用网络筛选出关键靶点41个。黄芪-山药药对治疗2型糖尿病的关键靶点MAPK1、PTGS2、NCOA2、PTGS1主要与细胞增殖、分化、凋亡、炎症等生物学过程有关，可以作用于糖尿病并发症中AGE-RAGE信号通路、内分泌耐药性、IL-17信号通路、雌激素信号通路中的关键靶点。黄芪-山药药对通过细胞增殖、分化、凋亡、炎症机制对2型糖尿病起到直接或间接治疗作用。

黄芪-山药；2型糖尿病；网络药理学；作用机制

黄芪为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根，味甘，性微温，归肺、脾经，具有益气升阳、固表止汗、利水消肿、托毒排脓功效，临床常用于治疗气虚乏力、表虚自汗、气虚水肿、内热消渴等[1]302。山药为薯蓣科植物薯蓣的干燥根茎，味甘，性平，归肺、脾、肾经，功效补脾益胃、益肺生津、固肾涩精，临床常用于脾虚食少、肺虚咳嗽、肾虚遗精、虚热消渴等[1]28。2型糖尿病（T2DM）是临床常见代谢性疾病，属中医学“消渴”范畴。黄芪补气，山药养阴，二者合用气阴双补。《医学衷中参西录》玉液汤以黄芪、山药为君治疗消渴，适用于口渴引饮、困倦气短、脉虚细无力等证。黄芪-山药药对广泛用于临床治疗T2DM，但其有效成分和作用机制尚不明确。

中医药治疗疾病具有多组分、多靶点、多通路、多生物学过程、协同调控的特点，这也是传统实验药理学研究面临的难题。网络药理学作为中药研究的学科前沿，能够从整体探求中药与疾病的关联，通过药物活性成分-靶点-疾病相互作用网络，反映中药多成分-多靶点的作用关系，符合中医整体观念。为深入探讨黄芪-山药药对治疗T2DM的作用机制，本研究运用网络药理学方法对黄芪-山药主要活性成分进行筛选，并对活性成分作用的靶点进行预测，分析关键靶点及通路，为黄芪-山药药对治疗T2DM基础研究提供生物信息分析基础。

1 资料与方法

1.1 药物活性成分收集及靶点预测

通过中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP，http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）检索黄芪、山药相关的活性成分。类药性（DL）被广泛应用于评价药物先导化合物能否成药；口服药物的吸收主要通过小肠上皮细胞，小肠上皮细胞药物渗透性（Caco-2）是口服生物利用度（OB）的重要影响因素。采用文献[2]建立的OBioavail1.1、PrecaCO2模型和基于最小二乘判别法的BBB计算及预测模型，计算所得化学成分的OB、Caco-2、DL，选取同时满足OB≥30%、Caco-2≥-0.4、DL≥0.18并去除无明确作用靶点的成分作为活性成分。将活性成分对应的预测靶点导入Uniprot数据库（https://www.uniprot.org/），获取人源基因。

1.2 疾病相关靶点蛋白搜集

CTD（http://ctdbase.org/）是一个强大的提供关于化学成分-基因/蛋白质相互作用、化学成分-疾病和基因-疾病关系的人工管理信息数据库。以“diabetes mellitus”为关键词进行搜索，选取“Diabetes Mellitus，Type 2”后搜集与T2DM相关的蛋白。

1.3 疾病治疗靶点预测

通过Venny2.1.0在线软件（http://bioinfogp.cnb. csic.es/tools/venny/index.html）获得药物活性成分作用靶点与疾病相关靶点的交集，交集靶点可能是黄芪-山药治疗T2DM潜在作用靶点。通过Cytoscape3.7.1构建药物活性成分-潜在靶点网络，更为系统地分析黄芪-山药治疗T2DM的潜在靶点。

1.4 蛋白相互作用网络构建

将交集靶点蛋白输入String11.0数据库（https://string-db.org/）进行检索，设置选取最高置信度0.90的蛋白相互作用（PPI）关系数据，将其导入Cytoscape3.7.1，构建黄芪-山药药对治疗T2DM的PPI网络图。

1.5 生物通路富集分析

为说明黄芪-山药药对治疗T2DM的潜在靶点在信号通路中的作用，采用基因注释工具Metascape（http://metascape.org）对PPI网络筛选出的关键靶点进行生物通路富集分析。分析主要生物通路，探讨黄芪-山药药对治疗T2DM可能的作用机制。

2 结果

2.1 黄芪-山药活性成分、潜在靶点及活性成分-预测靶点网络

检索获得158个化合物，其中黄芪87个、山药71个，按OB≥30%、Caco-2≥-0.4、DL≥0.18筛选，并去除数据库中没有预测靶点的活性成分，共获得活性成分26个，其中黄芪14个、山药12个，见表1。

2.2 2型糖尿病相关靶点蛋白及黄芪-山药活性成分-靶点网络

通过CTD数据库检索出T2DM相关靶点26 705个，与药物活性成分靶点取交集后得到黄芪-山药药对治疗T2DM预测靶点223个。黄芪-山药药对治疗T2DM活性成分-潜在靶点网络见图1。该网络中包含250个节点，其中活性成分节点26个，靶点蛋白节点224个，成分与靶点之间存在583条相互作用连线。深入分析该网络，活性成分平均节点度为22.5，大于平均节点度的活性成分有8个，分别为来自黄芪的檞皮素（quercetin）、山柰酚（kaempferol）、7-O-甲基异戊醇（7-O-methyl isomucronulatol）、芒柄花黄素（formononetin）、异鼠李素（isorhamnetin）、3,9-di-O-美迪紫檀素（3,9-di-O-methylnissolin）和来自山药的豆甾醇（Stigmasterol）、海风藤酮（Kadsurenone）。靶点蛋白平均节点度为4.642 857 143，大于平均节点度的靶点蛋白有37个，分别为PTGS2、NCOA2、PTGS1、HSP90AB1、PRSS1、CAM、RXRA、PGR、NOS2、CHRM1、SCN5A、DPP4、ADRA1B、GABRA1、PPARG、F2、ADRB2、AR、ESR2、PDE3A、NOS3、CHRM3、PRKACA、ACHE、ESR1、NCOA1、TOP2、CDK2、CHEK1、CHRM2、GSK3B、PIM1、CCNA2、F7、MAOB、ADRA1D、F10，见表2。提示以上成分及靶点在黄芪-山药药对治疗T2DM机制中发挥重要作用。

表1 黄芪-山药药对活性成分基本信息

分子编号化合物OB/%Caco-2DL度值来源 MOL000098檞皮素（quercetin）46.430.050.28149黄芪 MOL000422山柰酚（kaempferol）41.880.260.24 62黄芪 MOL0003787-O-甲基异戊醇（7-O-methylisomucronulatol）74.691.080.30 45黄芪 MOL000392芒柄花黄素（formononetin）69.670.780.21 38黄芪 MOL000354异鼠李素（isorhamnetin）49.600.310.31 36黄芪 MOL000449豆甾醇（Stigmasterol）43.831.440.76 31山药 MOL000322海风藤酮（Kadsurenone）54.720.820.38 27山药 MOL0003713,9-di-O-美迪紫檀素（3,9-di-O-methylnissolin）53.741.180.48 23黄芪 MOL000296常春藤皂苷元（hederagenin）36.911.320.75 22黄芪 MOL000417毛蕊异黄酮（Calycosin）47.750.520.24 22黄芪 MOL000380(6aR,11aR)-9,10-二甲氧基-6a,11a-二氢-6H-苯基呋喃[3,2-c]铬-3-ol （(6aR,11aR)-9,10-dimethoxy-6a,11a-dihydro-6H-benzofurano[3,2-c]chromen-3-ol）64.260.930.42 22黄芪 MOL005430山蒟酮C（hancinone C）59.050.740.39 22山药 MOL000546薯蓣皂苷元（diosgenin）80.880.820.81 16山药 MOL000239栀子醇（Jaranol）50.830.610.29 13黄芪 MOL005465AIDS18090745.330.730.77 13山药 MOL001559荜茇明宁碱（piperlonguminine）30.710.950.18 11山药 MOL005440异岩藻甾醇（Isofucosterol）43.781.360.76 9山药 MOL000387联苯双酯（Bifendate）31.100.150.67 7黄芪 MOL0004421,7-二羟基-3,9-二甲氧基紫檀烯（1,7-Dihydroxy-3,9-dimethoxy pterocarpene）39.050.890.48 4黄芪 MOL001736(-)-花旗松素（(-)-taxifolin）60.51-0.240.27 4山药 MOL000953CLR37.871.430.68 3山药 MOL005458地塞米松C_qt（Dioscoreside C_qt）36.380.390.87 2山药 MOL000033(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-二甲基-17-[(2R,5S)-5-丙烷-2-yloctan-2-yl]- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊烯[a]菲-3-ol （(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-17-[(2R,5S)-5-propan-2-yloctan-2- yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol）36.231.450.78 1黄芪 MOL000211丁子香萜（Mairin）55.380.730.78 1黄芪 MOL00543524-甲基胆碱-5-烯-3belta-O-吡喃葡糖苷_qt （24-Methylcholest-5-enyl-3belta-O-glucopyranoside_qt）37.581.330.72 1山药 MOL005438油菜甾醇（campesterol）37.581.340.71 1山药

注：红色表示黄芪活性成分，绿色表示山药活性成分，黄色表示预测靶点，节点大小与度值成正比

表2 与T2DM相关的黄芪-山药药对活性成分潜在靶点

基因名称蛋白名称度值 Prostaglandin G/H synthase 2前列腺素G/H合成酶2（PTGS2）18 Nuclear receptor coactivator 2核受体辅激活剂2（NCOA2）16 Prostaglandin G/H synthase 1前列腺素G/H合成酶1（PTGS1）14 Heat shock protein HSP 90热休克蛋白HSP 90（HSP90AB1）13 Trypsin-1胰蛋白酶-1（PRSS1）12 Retinoic acid receptor RXR-alpha维甲酸受体Rxr-α（RXRA）11 Calmodulin钙调蛋白（CAM）11 Progesterone receptor孕激素受体（PGR）10 Muscarinic acetylcholine receptor M1毒蕈碱乙酰胆碱受体M1（CHRM1）10 Nitric oxide synthase，inducible一氧化氮合酶-2型（NOS2）10 Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-1γ-氨基丁酸受体亚基α-1（GABRA1） 9 Beta-2 adrenergic receptorβ-2肾上腺素能受体（ADRB2） 9 Sodium channel protein type 5 subunit alpha钠通道蛋白5型亚基α（SCN5A） 9 Thrombin凝血酶（F2） 9 Dipeptidyl peptidase Ⅳ二肽基肽酶Ⅳ（DPP4） 9 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG） 9 Alpha-1B adrenergic receptorα-1b肾上腺素能受体（ADRA1B） 9 Nitric-oxide synthase，endothelial一氧化氮合酶-3型（NOS3） 8 Androgen receptor雄激素受体（AR） 8 CGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase ACGMP抑制3’,5’-环磷酸二酯酶A（PDE3A） 8 Estrogen receptor beta雌激素受体β（ESR2） 8 mRNA of PKA Catalytic Subunit C-alphaPKA催化亚基c-α的mRNA（PRKACA） 7 Acetylcholinesterase乙酰胆碱酯酶（ACHE） 7 Muscarinic acetylcholine receptor M3毒蕈碱乙酰胆碱受体M3（CHRM3） 7 DNA topoisomerase 2-alphaDNA拓扑异构酶2-α（TOP2） 6 Nuclear receptor coactivator 1核受体辅活化子1（NCOA1） 6 Estrogen receptor雌激素受体（ESR1） 6 Amine oxidase [flavin-containing] B胺氧化酶[含黄素]B（MAOB） 5 Coagulation factor Xa凝血因子Xa（F10） 5 Coagulation factor Ⅶ凝血因子Ⅶ（F7） 5 Muscarinic acetylcholine receptor M2毒蕈碱乙酰胆碱受体M2（CHRM2） 5 Glycogen synthase kinase-3 beta糖原合酶激酶-3β（GSK3B） 5 Proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Pim-1原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶PIM-1（PIM1） 5 Cyclin-A2细胞周期蛋白-A2（CCNA2） 5 Cell division protein kinase 2细胞分裂蛋白激酶2（CDK2） 5 Serine/threonine-protein kinase Chk1丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶CHK1（CHEK1） 5 Alpha-1D adrenergic receptorα-1D肾上腺素能受体（ADRA1D） 5

2.3 黄芪-山药治疗2型糖尿病蛋白相互作用网络

运用String11.0数据库构建黄芪-山药药对治疗T2DM的PPI关系后，将数据导入Cytoscape3.7.1，绘制黄芪-山药药对治疗2型糖尿病PPI网络图，结果见图2。该网络图包括198个节点与891条相互作用关系连线，节点大小与靶点蛋白的度值呈正相关。进一步分析发现，PPI网络图中大于平均节点度（9）、介数中心性（0.010 713）的关键靶点蛋白有41个，其中，靶点蛋白MAPK1的度值（41）和介数中心性（0.146）均最大。由此推测，MAPK1在黄芪-山药药对治疗2型糖尿病的PPI网络中作用较大，是最为关键的靶点蛋白。

图2 黄芪-山药药对治疗T2DM相关PPI网络

2.4 黄芪-山药治疗2型糖尿病生物通路

对黄芪-山药治疗T2DM相关PPI网络中筛选出的41个关键靶点进行富集分析，获得关键靶点参与的生物学过程及通路，见图3。黄芪-山药药对治疗T2DM的关键靶点主要参与癌症通路（Pathways in cancer）、乙型肝炎（Hepatitis B）、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路（AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications）、内分泌耐药性（Endocrine resistance）。此外，还有已知的常见通路如细胞凋亡（Apoptosis）、IL-17信号通路（IL-17 signaling pathway）等，进一步表明黄芪-山药治疗T2DM存在复杂的机制和过程。

图3 黄芪-山药药对治疗T2DM生物通路热图

3 讨论

流行病学调查结果显示，我国18岁及以上人群糖尿病患病率为10.4%[3]，且以T2DM为主。黄芪的主要药理作用包括抗衰老、抗肿瘤、调节人体免疫系统[4]及调节血糖[5]等。山药的主要药理作用包括提高免疫功能、降血糖、降血脂、抗氧化、延缓衰老、抗肿瘤[6]等。黄芪-山药配伍的现代研究表明，二者配伍可以治疗消渴、胃痛、咳嗽、泄泻等[7]，且可对肾脏起到一定的保护作用[8]。

临床治疗T2DM多采用益肾养阴、调补脾肾治法。吴嘉瑞等[9]以国家级名老中医专科专病丛书《糖尿病验案良方（2版）》和CNKI检索“糖尿病”及“处方”为依据，纳入处方1330首，对用药频次进行分析，结果黄芪和山药在处方中出现频次分别居第1、4位。国医大师周仲瑛治疗糖尿病时将黄芪和山药作为常用药，且对糖尿病肺脾肾气虚证尤为重视，常使用黄芪、人参、党参、山药、白术等配伍补益肺脾肾之气，在治疗糖尿病阴虚燥热，见口干口渴，兼有肝肾不足、精虚血少等证时用山药配伍山萸肉[10]。名老中医李可认为，糖尿病“病在三阴，统于太阴”，一切以脾胃之气为重，选药多用人参、白术、山药、黄芪等健运太阴[11]。可见，黄芪和山药在糖尿病临床治疗中具有重要意义。本研究对黄芪-山药药对治疗T2DM的作用机制进行深入分析，旨在为临床应用黄芪-山药药对治疗T2DM提供基础生物学信息支撑。

通过TCMSP初步检索得到黄芪-山药药对158个化合物，根据参数设置进一步筛选获得26个活性成分，挖掘出225个预测靶点，与已知的26 705个T2DM相关靶点取交集，最终获得黄芪-山药药对治疗T2DM的224个靶点、583个可能存在的相互作用关系。研究结果表明，黄芪-山药药对的关键作用靶点包括MAPK1、PTGS2、NCOA2、PTGS1、HSP90AB1等，关键靶点与多个活性成分存在关系。

丝裂原激活蛋白激酶通路信号通路与多种疾病有关，包括癌症、炎症、糖尿病、高血压等，丝裂原激活蛋白激酶通过胞浆磷酸化也可进入细胞核调节转录因子及酶类[12]，参与细胞增殖、分化、凋亡、炎症反应等过程并发挥重要作用。前列腺素G/H合酶是一种兼职蛋白，它既是过氧化物酶又是环氧合酶。有研究通过骨形态发生蛋白4（Bone Morphogenic Protein 4）诱导T2DM小鼠环氧合酶2（COX2）和血管黏附蛋白1表达，COX2被BMP4上调，揭示了BMP4通过COX2介导的炎症通路激活，促进T2DM血管内皮功能恢复[13]。COX2基因在3′-非翻译区（3′-Untranslated Region）中的rs5275变异可能调节T2DM危险或与T2DM的病因有关[14]。Verma等[15]对印度北部地区的T2DM人群PTGS1表达进行初步研究，结果显示T2DM患者PTGS1表达增加但并不显著，同时，多种因素和基因的差异都会影响PTGS1的表达途径，建立PTGS1表达与T2DM之间的相关性还需更多样本进行研究。黄芪-山药各活性成分之间也存在着密切的协同关系，其主要靶点在治疗T2DM过程中发挥重要作用。

通过黄芪-山药药对治疗T2DM相关PPI网络构建与生物通路富集分析发现，糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、内分泌耐药性、IL-17信号通路、雌激素信号通路是网络中关键靶点的主要富集通路。AGE/RAGE信号通路可以激活多种细胞内信号通路，包括NADPH氧化酶、蛋白激酶C和MAPKs，进而激活核因子-κB（NF-κB）活性。正常生理状态下，细胞内RAGE呈低水平表达，在糖尿病状态下出现异常高表达，激活下游NF-κB，使白细胞介素（IL）-1、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子的表达，从而参与糖尿病及多种并发症的发生发展。研究表明，通过抑制AGEs/RAGE/NF-κB信号通路，可以降低氧化应激与炎症反应，减轻组织损伤[16]，改善糖尿病皮肤组织微环境[17]。内分泌耐药性的机制包括雌激素受体（ER）-α表达丧失、ER-磷酸化、Notch信号通路、凋亡机制的调控等。其中Notch通路可能诱导胰岛β细胞再分化[18]，参与肾脏的发育、肾小球病变、肾小管间质纤维化以及微血管病变，进而影响糖尿病肾病的发生发展[19]。IL-17家族在急、慢性炎症反应中起重要作用，通过其相应的受体发出信号，并激活包括NF-κB、MAPKs和C/EBPs在内的下游通路。研究表明，抑制IL-17A/IL-17RA/NF-κB信号通路中TNF-α、IL-6的表达可以改善胰岛β细胞功能、减轻胰岛素抵抗，从而达到改善症状，治疗糖尿病的目的[20]。雌激素是一种类固醇激素，调节哺乳动物多种生理过程，包括生殖、心血管保护、骨完整性、细胞内环境平衡等，雌激素通过MER受体激活Ca2+信号通路，影响下游转录因子一氧化氮合酶3（NOS3）。赵春霞等[21]研究发现，NOS3表达降低会使葡萄糖转运作用减弱，降低机体胰岛素敏感性，可能诱导胰岛素抵抗形成。同时有分析显示，雌激素替代治疗可以在一定程度上改善绝经后女性T2DM患者糖代谢情况[22]。分析发现NOS3同时参与钙信号通路、雌激素信号通路、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路，说明了治疗T2DM作用机制的复杂性，也表明本研究存在一定局限性，应进一步深入研究。

综上所述，本研究通过网络药理学方法对黄芪-山药药对治疗T2DM多成分、多靶点、多通路的复杂网络进行研究，发现其主要活性成分不仅可以直接对T2DM起到治疗作用，还可以通过细胞增殖、分化、凋亡、炎症机制等间接发挥疗效，为黄芪-山药治疗T2DM作用机制提供了理论依据，也为中药复方机制生物信息分析提供了基础。

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Study on Mechanism of Astragali Radix-Dioscoreae Rhizoma in Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus Based on Network Pharmacology

CHEN Jing, SHAO Xianming, HOU Zhitao

To investigate the mechanism of Astragali Radix - Dioscoreae Rhizoma in the treatment of type 2 diabetes mellitus based on network pharmacology.Active components from Astragali Radix - Dioscoreae Rhizoma were selected from pharmacological database of TCMSP. Potential targets of active components were obtained by Uniprot database. Targets of type 2 diabetes mellitus were obtained from CTD database. Molecular mechanism of Astragali Radix - Dioscoreae Rhizoma in the treatment of type 2 diabetes mellitus was analyzed by gene annotation tool (Matescape).Totally 26 active components of Astragali Radix - Dioscoreae Rhizoma were selected. 223 targets related to type 2 diabetes mellitus were obtained, and 41 key targets were selected by protein-protein interaction network. Matescape analysis showed that MAPK1, PTGS2, NCOA2, and PTGS1, the key targets of Astragali Radix - Dioscoreae Rhizoma, were mainly related to cell proliferation, differentiation, apoptosis, inflammation and other biological processes, and acted on AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications, endocrine resistance, IL-17 signaling pathway, and estrogen signaling pathway.Astragali Radix - Dioscoreae Rhizoma can directly or indirectly treats type 2 diabetes mellitus through mechanism of cell proliferation, differentiation, apoptosis, and inflammatory.

Astragali Radix - Dioscoreae Rhizoma; type 2 diabetes mellitus; network pharmacology; mechanism