中药提取物纳米乳及其药代动力学研究进展

2020-07-09张燕芳顾艳丽乌日娜都日娜吴斌武世奎

中国中医药信息杂志 2020年6期

张燕芳，顾艳丽，乌日娜，都日娜，吴斌，武世奎

中药提取物纳米乳及其药代动力学研究进展

张燕芳1，顾艳丽2，乌日娜2，都日娜2，吴斌3，武世奎1

1.内蒙古医科大学药学院，内蒙古呼和浩特 010110；2.内蒙古自治区国际蒙医院，内蒙古呼和浩特 010110；3.内蒙古医科大学附属人民医院，内蒙古呼和浩特 010110

纳米乳在药品和食品领域应用广泛。本文按给药途径对近年来中药活性单体成分纳米乳药代动力学研究作一综述。通过比较几种常见中药有效成分纳米乳的药代动力学参数，进一步分析纳米乳在中药制剂方面的优势，为中药剂型改革和中药复方纳米乳制剂的开发提供依据。

中药活性成分；纳米乳；药代动力学；综述

纳米乳液又称微乳液，是由油、水、表面活性剂与助表面活性剂等自发形成，粒径为1～100 nm的热力学稳定、透明或半透明的均相分散体系[1]。将中药提取物制成纳米乳，可增加药物溶解度，提高药物生物利用度，将药物包裹于纳米乳中可起到靶向和减毒的作用。药代动力学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄规律，并用数学模型来定量描述血药浓度的动态过程[2]。兹综述近年来通过对不同给药途径下纳米乳药代动力学研究，分析中药纳米乳给药与其他普通剂型给药在体内吸收、分布、代谢的速度与程度，为推动剂型改进，安全用药提供依据。

1 口服给药

1.1 葛根素

葛根素是从豆科植物野葛根中提取的一种异黄酮类物质，其水溶性和脂溶性都较差，口服生物利用度低，限制了其临床应用。有研究考察葛根素在大鼠体内血药浓度经时过程，评价口服葛根素自微乳与葛根素混悬液大鼠体内药代动力学参数和相对生物利用度，结果葛根素自微乳相对混悬液生物利用度分别为144.11%、140.66%和238.77%，表明自微乳可显著提高葛根素大鼠体内生物利用度[3-5]。通过把葛根素制成自微乳形式，可增加葛根素溶解度，自微乳口服后，直接与肠道上皮细胞接触，增加肠道上皮细胞通透性，从而增加药物吸收[6]，提高药物生物利用度。陈小新等[7]采用交叉实验设计，分别单剂量给予Beagle犬葛根素自微乳和葛根素混悬液，拟合药物浓度-时间曲线，测定药代动力学参数并计算生物利用度，结果葛根素自微乳相对混悬液的生物利用度为354.73%，表明在Beagle犬体内，自微乳体系可提高葛根素的生物利用度。

1.2 齐墩果酸

齐墩果酸是一种五环三萜类的生物活性物质，广泛存在于世界各地的食源性和药用草本植物中，如日本枇杷、中华木瓜、柿子、大枣等。由于吸收不良和代谢清除，导致齐墩果酸口服生物利用度低，其水溶性及溶出速度慢，限制了齐墩果酸在临床上的应用。谢珺[8]、杨蕊[9]等通过高效液相色谱-质谱联用，分别测定齐墩果酸在大鼠血浆中药物经时浓度，比较齐墩果酸自微乳与片剂药代动力学，结果齐墩果酸口服自微乳（SMEDDS）较片剂Cmax显著增加，AUC（0～∞）分别是片剂的3.96、5.07倍，相对生物利用度分别为402.24%、507.03%，SMEDDS口服给药后在胃肠道中自发形成微乳，齐墩果酸包裹于微乳内部，可免受胃肠道中各种酶的降解，且自微乳化给药系统在肠道吸收后能经淋巴转运[10]，避免肝脏首过效应，从而提高齐墩果酸口服生物利用度。

1.3 姜黄素

姜黄素（Cur）是一种疏水性多酚，是多年生草本植物姜黄的根茎。由于其口服生物利用度低、酸性条件下溶解性低，碱性条件下不稳定、消除快，降低了药物对疾病的治疗功效。雷婷婷等[11]通过测定大鼠灌胃给药后药代动力学参数，比较姜黄素新型纳米乳（CNNE）与Cur的生物等效性，结果20 h后，Cur大鼠体内血药质量浓度几乎为0，而CNNE仍有较高血药浓度，CNNE与Cur房室模型与非房室模型相对生物利用度分别为713.44%、763.49%，t1/2分别为（10.03±1.21）h、（6.96±3.80）h。CNNE与Cur不等效，CNNE促进Cur吸收，延长Cur半衰期。Lu等[12]比较Cur分散体与纳米乳口服生物利用度，类姜黄素纳米乳Tmax、Cmax、t1/2和AUC高于同剂量类姜黄素分散片，口服生物利用度是分散片5倍，结果表明，Cur制成纳米乳剂型可提高口服生物利用度。陈静等[13-14]给予大鼠灌胃给药，HPLC测定血浆中药物浓度，分别测定Cur混悬液、Cur纳米乳与双去甲氧基Cur药代动力学，其中双去甲氧基Cur和单体Cur混悬液Tmax分别为0.75、0.25 h，AUC（0～72 h）分别为（281.75±3.61）μg•L•h-1和（171.79±32.18）μg•L•h-1，双去甲氧基与单体Cur纳米乳Tmax分别为1.50、1.00 h，AUC（0～72 h）分别为（788.23±52.04）μg•L•h-1和（1345.00±64.88）μg•L•h-1，表明双去甲氧基Cur纳米乳口服生物利用度高于单体Cur混悬液，低于单体Cur纳米乳。

1.4 吴茱萸碱

吴茱萸碱为芸香科植物吴茱萸、石虎或疏毛吴茱萸的干燥近成熟果实中一类生物碱。吴茱萸碱存在口服吸收不完全、生物利用度低、水溶性差、代谢过快等。晏声蕾等[15]考察吴茱萸碱油包水型纳米乳与吴茱萸碱混悬液，大鼠灌胃给药后体内药代动力学及在体肠吸收，吴茱萸碱水包油型纳米乳AUC（0～72 h）为（4924.59±1105.28）μg•L•h-1，Cmax为（305.47±51.23）μg/L，Tmax为（0.83±0.29）h，比较其在胃、十二指肠、空肠、回肠和结肠中吸收速率常数和有效渗透系数，结果表明，吴茱萸碱水包油型纳米乳可提高吴茱萸生物碱在大鼠体内生物利用度，且提高其在胃和各个肠段吸收速率及渗透，尤其在结肠中渗透系数明显提高，可知纳米乳对结肠有一定的靶向作用。将吴茱萸碱磷脂复合物制成纳米乳，纳米乳通过多种方式透过生物膜屏障[16]，增加药物吸收，吴茱萸复合纳米乳将药物包埋于磷脂中，提高药物水溶性和脂溶性，阻止酶促反应进行，减少吴茱萸代谢和消除，提高药物生物利用度。石明芯等[17]比较吴茱萸水包油型纳米乳与吴茱萸生物碱的药代动力学和生物等效性，结果吴茱萸水包油性纳米乳口服生物利用度是吴茱萸生物碱的4.66倍，吴茱萸水包油型纳米乳极大提高了吴茱萸碱的生物利用度。

2 注射给药

2.1 熊果酸

熊果酸是广泛存在于蔬菜、水果和中草药中的一种五环三萜类化合物，由于其水溶性低、口服生物利用度低。陈海霞等[18]采用超高效液相色谱串联质谱测定大鼠注射熊果酸自微乳和熊果酸溶液后体内药代动力学参数，熊果酸自微乳与熊果酸溶液AUC（0～∞）分别为18 772.019 mg•L•h-1和17 003.679 mg•L•h-1，t1/2为1.480 h和2.250 h，结果表明熊果酸自微乳提高了熊果酸体内分布速度、延长分布时间。自微乳通过改变熊果酸在水性介质中的溶出，增强上皮细胞界面膜流动性和对药物的渗透性，提高药物生物利用度。

2.2 紫杉醇

紫杉醇是红豆杉科红豆杉属中一类二萜化合物，有很强的抗癌活性。由于其口服吸收有效性差，水溶性有限，脂溶性较高，通常注射给药，但注射给药会诱导组胺释放，从而产生致敏性。He[19]、Zhang[20]等制备紫杉醇微乳，比较紫杉醇注射液与微乳在大鼠体内药代动力学，结果微乳K10明显低于注射液，AUC高于注射液，微乳注射给药后，药物在微乳中重新再分配[21]，提高药物生物利用度，药物被包裹于微乳中，降低接触面积，减少刺激与毒副作用。

2.3 辣椒碱

辣椒碱是茄科植物辣椒果实中一种辛辣的香草酰胺类生物碱，但辣椒碱首过效应较强，直接注射给药半衰期较短。张鹏威等[22]比较家兔静脉注射辣椒碱纳米乳与辣椒碱溶液后体内药代动力学参数差异，辣椒碱纳米乳和溶液体内药物动力学参数t1/2分别为（11.77±2.32）min、（9.53±2.19）min，AUC（0～∞）分别为（5311±1324.6）ng•mL-1•kg-1•min、（4909.5±11 104）ng•mL-1•kg-1•min。家兔静脉注射辣椒碱纳米乳及溶液的主要药动学参数比较差异无统计学意义。

2.4 丹参酮

丹参酮又称总丹参酮，是从中药丹参根中提取而来的脂溶性菲醌化合物，丹参酮ⅡA是从总丹参酮中分离出的单体有效成分。由于丹参酮ⅡA水溶性差，口服生物利用度低，固体给药吸收差，难以制成适宜的静脉剂型，限制其在临床上的应用。赵姗[23]将丹参酮ⅡA制成微乳，并研究微乳在大鼠体内药代动力学，t1/2α为2.365 h，t1/2β为14.956 h，与国内已报道的注射给药普通制剂相比[24]，由于微乳的缓释作用，体内消除时间和平均滞留时间明显延长。

3 经皮给药

3.1 苦参碱

苦参碱是广泛存在于豆科植物苦参中的一类生物碱，临床上苦参碱注射给药存在生物利用度不高、过敏、半衰期短等。魏红等[25]、张振[26]分别予小鼠腹腔注射苦参碱注射液和经皮给药苦参碱微乳，测定药代动力学参数和组织分布，t1/2分别为（0.947±0.213）h和（40.077±20.571）h、（0.88±0.47）h和（39.21±28.65）h，Tmax分别为0.333 h和1 h、（0.3±0.08）h和1 h，AUC（0～∞）分别为（1609.477±111.9）μg•L•h-1和（40 523.306±1578.8）μg•L•h-1、（1351.70± 271.42）μg•L•h-1和（30 516.03±15 557.24）μg•L•h-1，药物在肺中分布最高，且苦参碱经皮给药血药浓度更稳定，生物利用度更高，可延长药物作用时间，且具有一定的靶向作用，可用于肺细胞纤维化疾病的预防。

3.2 丹皮酚

丹皮酚是牡丹皮中主要活性成分之一，其水溶性差、溶出度低、口服给药生物利用度低且注射剂稳定性差。刘继勇[27]比较丹皮酚微乳和软膏经皮给药在皮肤和血液中药代动力学参数，微乳在皮肤和血液中Cmax分别为（3212.5±166.5）μg/L和（208.6±15.1）μg/L，AUC（0～∞）分别为（348 321.3±9459.8）ng•min•mL-1和（47 809.7±1604.1）ng•min•mL-1，丹皮酚软膏在皮肤和血液中Cmax分别为（485.1±335.7）μg/L和（285.6±222.6 μg/L），AUC（0～∞）分别为（90 674.8±25 416）ng•min•mL-1和（78 282.6±36 704.6）ng•min•mL-1，丹皮酚软膏在血液和皮肤中药物浓度均较低，表明丹皮酚微乳较软膏不仅对皮肤有较强的透过性，发挥局部治疗作用，且可明显提高药物的生物利用度。

4 小结

中药制剂体内生物利用度、药代动力学研究对剂型选择、合理用药都具有现实意义。纳米乳作为一种新型载药系统，可使药物质量稳定，提高药物疗效，降低毒副作用，增强靶向作用。通过上述药代动力学研究，可看出中药单体活性成分纳米乳在常见给药途径中显示出良好的作用，然而中药成分复杂，药效发挥往往是多种成分共同作用，所以在中药单体活性成分纳米乳基础上研究新型中药复方纳米乳给药系统，对中药现代化具有重要意义。

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Research Progress in TCM Extract Nanoemulsion and Its Pharmacokinetics

ZHANG Yanfang1, GU Yanli2, Wurina2, Durina2, WU Bin3, WU Shikui1

Nanoemulsion is widely used in the fields of medicine and food. According to the route of administration, the article reviewed the pharmacokinetics of nanoemulsions of active monomer components of traditiional Chinese medicine in recent years. By comparing the pharmacokinetic parameters of several common active component nanoemulsions in traditiional Chinese medicine, the advantages of nanoemulsions in traditiional Chinese medicine preparations were further analyzed, which provided the basis for the reform of traditiional Chinese medicine and the development and research of traditiional Chinese medicine compound nanoemulsion preparations.

active components of traditiional Chinese medicine; nanoemulsion; pharmacokinetics; review