中药砷剂治疗BCR-ABL阳性慢性髓系白血病研究进展

2020-07-09王欣谭详敏王梅竹李红玉

中国中医药信息杂志 2020年6期

王欣，谭详敏，王梅竹，李红玉

王欣1，谭详敏1，王梅竹1，李红玉1，2

1.兰州大学药学院，甘肃兰州 730000；2.兰州大学生命科学学院，甘肃兰州 730000

BCR-ABL融合蛋白是慢性髓系白血病（CML）的生物标志物，也是目前针对CML进行药物开发设计的重要靶点。中药砷剂砒霜（As2O3）和雄黄（As4S4）在治疗CML方面具有良好的效果，可通过多种途径诱导细胞凋亡或分化，但砒霜的高毒性和雄黄的难溶性对其临床使用带来极大的困难。本文对目前中药砷剂及新型砷剂雄黄微生物转化液治疗CML的研究和作用机制进行综述，为中药砷剂特别是雄黄的二次开发和应用提供参考。

砒霜；雌黄；雄黄；雄黄微生物转化液；凋亡；BCR-ABL；综述

慢性髓系白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是起源于造血干细胞的恶性肿瘤，是由9号染色体和22号染色体形成的费城染色体易位导致BCR和ABL基因融合，表达了BCR-ABL融合蛋白所引起的[1]。该融合蛋白能持续表达酪氨酸激酶活性，激活下游信号通路，引起细胞增殖失控[1]。目前，针对CML的药物治疗以酪氨酸激酶抑制剂为主，如伊马替尼、达沙替尼等。这些抑制剂虽表现出良好的疗效，但易产生耐药性。砷剂是一种有毒化学物质，但其药用历史悠久。近年来多项研究表明，砷剂在治疗血液系统肿瘤方面效果显著，能通过促进细胞凋亡、诱导细胞分化、激活自噬等多种方式发挥疗效。现就砷剂在治疗CML中的研究进展作一综述。

1 砒霜

砒霜也称信石，有杀虫、截疟、消痈功效。经提取的纯净砒霜为白色霜状粉末，主要成分为As2O3。2000年美国食品药品管理局批准As2O3为治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）一线药物，在治疗其他血液肿瘤方面也有较好效果。

1.1 抑制细胞增殖

肿瘤细胞增殖与细胞周期密切相关，As2O3通过阻滞细胞周期，抑制细胞增殖。正常细胞周期由细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶和细胞周期蛋白激酶抑制物共同调控。细胞周期蛋白D1作为细胞周期的正调控因子，使细胞周期由G1期进入S期[2]。而As2O3能显著抑制细胞周期蛋白D1的表达，使细胞周期阻滞在G0/G1期，最终抑制K562细胞的增殖[3-4]。细胞周期存在G1/S期和G2/M期2个限制点，As2O3也能使K562细胞周期阻滞在G2/M期，从而抑制细胞增殖，其机制与细胞周期抑制基因p57的上调和细胞周期促进基因cyclinB的下调有关[5]。

1.2 促进凋亡

1.2.1 通过去甲基化调控细胞凋亡

甲基化相关沉默靶点-1（TMS1）是Masumoto等[6]在对细胞凋亡进行形态分析时发现的一种22 kD的蛋白，该蛋白具有Caspase募集域，在细胞凋亡时聚集成斑点出现，在细胞凋亡和免疫中发挥重要作用[7]。Li等[7]研究表明，TMS1在CML细胞K562中低表达，呈现甲基化状态。而As2O3能以剂量依赖的方式上调TMS1的表达，通过降低DNA甲基转移酶DNMT1的活性，使TMS1去甲基化。同时诱导Bcl-2表达量升高，降低Bax的表达水平，诱导细胞凋亡。

1.2.2 直接调节凋亡相关基因的表达

细胞内控制凋亡相关基因包括Tp53、Bcl-2、fas等。Tp53编码的p53蛋白是一种肿瘤抑制因子，与细胞增殖、凋亡及肿瘤的发生有关。活化的p53可进入线粒体中与促凋亡蛋白相互作用，导致线粒体膜通透性改变而释放细胞色素C，引起Caspase级联反应，也可通过抑制抗凋亡蛋白进而促进凋亡发生[8]。As2O3能下调p53和Bcl-2蛋白的表达，使K562细胞周期阻滞于S期而进入凋亡程序[9]。As2O3也可调节FAS/FASL受体途径，对多药耐药性细胞K562/ADM起到抑制增殖、诱导凋亡的作用[10]。

1.2.3 其他途径

As2O3联合AMN107能引起K562r细胞中的内质网应激反应，导致细胞内氧化还原稳态失衡，从而激活凋亡[11]。As2O3单独作用于K562r细胞能降低活性氧水平，促发凋亡。与硼替佐米联用凋亡效果更显著[12]。另外，As2O3与组蛋白去乙酰化抑制剂SAHA联合使用也能发挥促凋亡作用，其机制可能与AKT信号通路的抑制有关[13]。

1.3 诱导自噬性死亡

自噬是细胞在饥饿、能量缺乏等状态及病理过程下维持真核细胞代谢稳态和生存的一种机制，自噬水平高低可介导细胞的存活和死亡，与肿瘤的发生和抑制也有密切联系[14]。

Cheng等[15]发现，As2O3处理K562和K562/ADM细胞后，在荧光显微镜下观察到自噬泡的形成，透射电镜下也观察到自噬体出现。RT-PCR和Western blot结果表明，自噬物Beclin1和LC3表达上调，而抗凋亡蛋白Bcl-2表达下调。表明As2O3能通过自噬介导K562和K562/ADM细胞死亡，而抗凋亡蛋白Bcl-2对自噬起调控作用。

1.4 下调融合蛋白BCR-ABL水平

研究表明，As2O3对野生型和T315I突变的伊马替尼耐药细胞内BCR-ABL的mRNA表达无影响，但能降低BCR-ABL的蛋白表达，从而促进凋亡[16]。由于突变体细胞株内还原型谷胱甘肽（GSH）含量低于野生型，同剂量As2O3可完全与突变细胞株内巯基作用，使GSH氧化还原系统酶失去对活性氧的代谢能力，更易促发凋亡，从而对As2O3产生更高的敏感性。自噬途径是真核细胞清除衰老和崩解的细胞器或局部细胞蛋白的主要方式之一。研究证明，在K562细胞中，As2O3可诱导高活性的自噬降解BCR-ABL。利用RNAi干扰Beclin1、Atg7、P62/SQSMT1等基因抑制自噬，使用特异性抑制剂将溶酶体中组织蛋白酶B抑制，均能逆转BCR-ABL降解[17]。在激光共聚焦显微镜下可看到BCR-ABL与P62/SQSTM1、溶酶体共定位。因此As2O3可通过自噬的方式降解BCR-ABL。

2 雌黄

雌黄也称石黄、黄金石，是与雄黄共生的砷类矿石，主要成分是As2S3。《神农本草经》中雌黄被列为中品。《本草纲目》《千金翼方》等也对雌黄入药有所记载，能解毒、杀虫、消肿。2000年，研究报道了首例As2S3治疗APL取得血液学、细胞遗传学与分子生物学完全缓解[18]。近年来，针对雌黄治疗CML的研究主要集中在纳米雌黄上。由于传统雌黄颗粒较大、不溶于水、生物利用度低，临床运用受限。林梅等[19]运用纳米技术将雌黄制成纳米粒，采用透射电镜、X射线能谱进行表征，发现纳米粒在不改变As2S3含量基础上，显著降低雌黄粒径，提高生物利用度。此外，纳米雌黄可抑制K562细胞增殖，激活凋亡相关基因和蛋白的表达，调控端粒酶活性等，在抗CML方面作用优于传统雌黄[19-22]。

2.1 诱导凋亡

2.1.1 调控凋亡相关基因表达

Survivin是凋亡抑制因子家族成员，能直接结合Caspase-3、Caspase-7，并抑制其活性[23]。纳米雌黄能抑制K562增殖并诱导凋亡，效果优于雌黄[20，22]。其机制是下调抗凋亡基因Survivin和Bcl-2表达，同时上调促凋亡基因Bax表达，从而诱导凋亡[19-20]。

2.1.2 下调端粒酶活性

端粒酶在肿瘤细胞中被过度激活，以弥补细胞分裂导致的端粒缩短，是细胞始终维持分裂状态而不发生凋亡。纳米雌黄能抑制端粒酶基因的表达、下调端粒酶活性而诱导凋亡，效果优于传统雌黄[19，21]。

3 雄黄

雄黄也是一种含砷矿物药，始载于《神农本草经》。雄黄主要成分为As4S4，对CML也具有良好的治疗效果，目前已知的作用机理如下。

3.1 促进凋亡

3.1.1 下调miRNA表达

MicroRNA（miR）是一种内源性非编码的小分子RNA，直接结合靶基因，对其mRNA进行剪切修饰或抑制翻译过程调控基因的表达，在K562细胞中，BCR-ABL下游分子RalA是miR181a的直接靶点，过表达的miR181a直接靶向RalA基因下调RalA的mRNA和蛋白表达，从而抑制细胞周期并诱导凋亡[24]。Gong等[25]发现，雄黄能以剂量依赖的方式降低K562细胞中miR181的表达，进而下调Bcl-2，增强Casepase-3活性，诱导凋亡。在过表达miR181的K562中，加入雄黄可抑制miR181的过表达而使凋亡增加。

3.1.2 下调端粒酶活性

端粒是存在于染色体末端的DNA-蛋白质复合体，与端粒相关蛋白共同保护染色体的完整性，还能控制细胞周期。正常细胞中端粒会随着细胞分裂而缩短，但在肿瘤细胞中，由于端粒酶被激活，端粒始终保持较短的长度使细胞不断分裂[26]。雄黄能以剂量依赖的方式抑制K562细胞中的端粒酶活性，促进细胞凋亡发生[27]。

3.1.3 调节信号转导分子

STAT5是BCR-ABL下游蛋白分子，被JAK磷酸化后将BCR-ABL致癌信号传到细胞核内导致细胞发生恶变。雄黄能降低JAK2表达，抑制STAT5的信号转导过程，同时上调促凋亡蛋白Bax表达，最终激活Caspase-3、降解PARP，引起细胞凋亡[28]。

3.2 降解BCR-ABL

3.2.1 泛素化降解BCR-ABL

泛素-蛋白酶体通路是细胞选择性降解受体酪氨酸激酶的主要途径，其降解过程包括2个阶段：第一个阶段是泛素与底物共价连接使底物带上泛素化标记，第二个阶段是泛素化的底物通过内吞噬进入细胞，在蛋白酶体内水解成多肽或氨基酸[29]。c-CBL蛋白是造血组织及其他组织中广泛表达的主要细胞质蛋白，该蛋白具有保守的氨基端。氨基端有2个重要的结构域，一个是酪氨酸激酶结合（TKB）域，另一个是C3HC4锌结合环指（RF）结构域。TKB域主要与酪氨酸激酶或其他底物结合，RF域与泛素结合酶E2相结合，两结构的存在使其具有E3连接酶活性，从而介导泛素化，最终使底物降解[30]。

Mao等[30]研究发现，与对照组比较，雄黄组c-CBL含量升高，而BCR-ABL含量降低。构建c-CBL过表达的K562细胞模型，观察到BCR-ABL含量降低，而通过siRNA敲除c-CBL的K562细胞，BCR-ABL含量升高。表明c-CBL确实影响BCR-ABL含量。为证实c-CBL介导BCR-ABL泛素化降解的假设，构建野生型和c-CBL突变的K562细胞模型，野生型细胞中，BCR-ABL泛素化降解水平高于突变型。通过对c-CBL代谢情况分析，发现雄黄并不能促进c-CBL表达，而是通过抑制其泛素化降解的方式升高c-CBL的水平。进一步实验表明，雄黄靶向于RF结构域，证明其通过介导泛素化-蛋白体途径降解BCR-ABL。

3.2.2 自噬性降解BCR-ABL

小窝蛋白（Caveolin）是由Caveolin基因家族编码的分子量为21～24 kD膜蛋白，存在于血管内皮细胞和上皮细胞膜[31]。Cav-1基因是Caveolin基因家族成员之一，是胞膜窖主要结构成分，与肿瘤细胞增殖、侵袭及多药耐药有关[32]。Shi等[33]发现，雄黄纳米粒处理后K562细胞BCR-ABL和磷酸化BCR- ABL蛋白表达均低于对照组。进一步实验表明，雄黄纳米粒可通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，提高Cav-1蛋白表达，激活K562细胞自噬，促使融合蛋白降解。

4 雄黄微生物转化液

雄黄虽然具有良好的药用价值，但其溶解度极低，难以应用于临床。为改善雄黄的难溶性，对雄黄及相关药物进行二次开发和改良，本实验室利用氧化亚铁硫杆菌，开发出一整套微生物浸出工艺，成功将雄黄经微生物转化得到雄黄微生物转化液（RTS）[34]，显著提高雄黄的生物利用度[35-37]，其抗肺癌、肝癌和白血病效果优于传统雄黄及As2O3[35-40]。本实验室前期研究发现，RTS对CML及多药耐药CML均有较好的生长抑制效果，主要涉及调控以下几个关键点。

4.1 调控多药耐药相关蛋白表达

多药耐药产生的机理包括药物运转体的改变、药物在细胞内代谢变化、药物在细胞内靶点变化等。其中，P-糖蛋白（P-gp）是最受关注的靶点。P-gp作为药物转运泵，当其构象改变时会将药物泵出细胞外，使胞内药物浓度降低，从而降低抗肿瘤效应[41]。研究表明，0.2 μg/mL RTS作用4 h后，能下调K562/ADM细胞多药耐药基因1的mRNA水平，降低P-gp的表达，而As2O3和雄黄无此作用。细胞内砷含量测定结果显示，用0.2 μg/mL As2O3、雄黄、RTS作用K562/ADM细胞4 h，RTS处理的细胞内砷含量分别是As2O3和雄黄的2、16倍[35]。

4.2 增加细胞对砷的敏感性

水通道蛋白9（AQP9）是一种与砷跨膜转运相关的水通道蛋白，与白血病细胞对砷剂的敏感性有关[42]。Wang等[35]发现，相较于As2O3和雄黄，RTS能显著提高K562、K562/ADM细胞中AQP9的mRNA和蛋白表达，增加2种细胞内砷蓄积量，且相同时间内RTS在K562/ADM细胞中蓄积量远高于K562。

4.3 激活自噬

Wang等[37]研究发现，RTS、As2O3、雄黄均能以时间和剂量依赖的方式抑制K562和K562/ADM细胞增殖，但RTS效果优于As2O3和雄黄，且RTS对K562/ADM比对K562作用更显著。进一步实验发现，RTS可激活自噬并降解融合蛋白BCR-ABL。RTS处理K562/ADM后，自噬泡增多，LC3-Ⅱ、Beclin1和mTOR表达升高，但自噬抑制剂氯喹（CQ）可部分逆转这些现象的产生，表明RTS可激活自噬。同时，cleaved Caspase-3蛋白表达升高，Bcl-2和BCR-ABL蛋白表达下降；使用CQ抑制自噬后，这种效应仍可被逆转。免疫荧光染色实验发现RTS能增强LC3、P62/SQTM1与BCR-ABL的共定位，表明RTS能激活CML细胞自噬，可促进BCR-ABL的降解，发挥抗肿瘤效应。

5 小结

砷剂雌黄和雄黄在白血病治疗中有较好的疗效，能引发包括CML细胞在内的白血病细胞发生凋亡、自噬或分化，同时不良反应和毒副作用较As2O3略低。这些成果都使砷剂在治疗白血病的研究和应用方面受到普遍关注。雄黄和雄黄复方有较好的临床价值，但雄黄的不溶性使其临床应用受到严重制约。本实验室将生物冶金技术引入雄黄炮制过程，借助特定微生物得到RTS，证实其可通过激活凋亡和自噬有效抑制CML的增殖，并且在解决耐药性上具有较好的研究前景。我们近期研究结果发现，RTS对伊马替尼耐药的CML细胞也具有较强的增殖抑制作用和融合蛋白降解效应。今后我们将结合T315I突变的BCR-ABL阳性CML细胞模型，继续进行深入研究，为RTS相关研究和雄黄二次开发奠定基础。

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Research Progress inTCM Arsenic for Treatment of BCR-ABL Positive Chronic Myeloid Leukemia

WANG Xin1, TAN Xiangmin1, WANG Meizhu1, LI Hongyu1,2

The BCR-ABL fusion protein is a biomarker of chronic myeloid leukemia (CML), which is currently an important target for drug development and design of CML. TCM arsenic (As2O3) and realgar (As4S4) have been proven to show significantly efficacy in the treatment of CML, which can induce apoptosis or differentiation through many approaches. However, the high toxicity of arsenic and the poor solubility of realgar hamper their clinical application. In this article, the research progress and mechanism of the current TCM arsenic and a novel arsenic agent, realgar transforming solution in the treatment of CML were reviewed, which could provide references for the secondary development and application of TCM arsenic, especially realgar.

arsenic; yellow arsenic; realgar; realgar transforming solution; apoptosis; BCR-ABL; review