牙周炎与慢性阻塞性肺疾病相关性的研究进展

田 欢，王左敏

牙周炎是世界上第六位最常见疾病，重度牙周炎每年影响约7.43亿人，约占世界总人口的11.2%[1]。近年来报道关于牙周炎影响心血管疾病、类风湿性关节炎、阿尔茨海默症、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary，COPD)等[2-4]。COPD是一个致死率极高的疾病，严重影响患者的生活质量[5]。牙周炎与COPD的相关性也逐渐被大家所重视，本文就两者相关性的流行病学证据及可能的影响机制作一综述。

1 牙周炎与COPD的流行病学相关性

早在1998年Scannapieco等[6]就第一次美国国家健康和营养调查研究的相关数据进行了分析，其中20 749人进行标准口腔检查，386人患有呼吸系统病。结果显示口腔健康指数中位优势比(Odds ratio, OR)为 1.3～4.5时患慢性呼吸系统疾病的可能性增加，证实牙周炎与慢性呼吸疾病的相关性，但当时并未提出牙周炎和COPD的相关性。2001年Scannapieco等[7]再次就美国的大样本调查数据专门进行牙周炎和COPD的相关性的探讨，结果发现有COPD病史的患者牙周附着丧失(1.48±1.35) mm明显大于无COPD病史的患者(1.17±1.09)mm，平均附着丧失≥3.0 mm时有较高的患COPD的风险。Scannapieco等在此次流行病学调查中明确了牙周炎和COPD的相关性，推测牙周炎促进了COPD的发生发展，但同时提出需要更多的研究来证实这一点。

近年来，越来越多的流行病学调查，进一步证实了Scannapieco等的观点。Si等[8]对581例COPD患者和438例健康者进行牙周检查和肺功能检查，统计分析显示牙周情况越差，COPD症状越严重，其中菌斑指数和COPD具有最显著的相关性。Peter等[9]对102例COPD患者和399例健康者，记录牙周相关指标和肺功能相关指标：1 s用力呼气容积(forced expiratory volume in one second, FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)以及 FEV1/FVC(第1 s用力呼气量占用力肺活量比值)。结果发现COPD组的临床附着水平(clinical attachment level,CAL)、探诊深度(probing depth，PD)和口腔卫生指数(oral hygiene index，OHI)显著高于对照组。FEV1与CAL、PD和牙龈指数(gingival index, GI)呈显著负相关，表明牙周炎越严重，COPD患者的呼吸功能越差。国内外越来越多的流行病学调查研究都证实了牙周炎与COPD的相关性[10-13]。而Takeuchi等[14]进行的一项前瞻性的研究提供了更有利的流行病学证据,对无COPD的900例社区居民进行的5年观察中，22例(2.4%)发展成为COPD。牙周炎在COPD发生发展的所有风险因素中几乎达到了1/4，并且严重牙周炎组较牙周健康组、轻中度牙周炎组发生COPD的相对危险度为3.51。

虽然有众多的流行病学研究证据，但目前的研究都是通过统计学的方法进行风险因素调整后的间接证明，相关的研究存在一定的局限性。首先研究中很难包括所有的风险因素，从而出现研究设计偏差。其次未能排除牙周炎与COPD共同的风险因素如吸烟等的干扰，如Lee等的研究中未对吸烟状态进行调整，较差的牙周状况及严重的COPD很有可能都是吸烟引起的，并非两者相关[15]。还有些研究纳入的样本量较小，如Yildirim等的研究中仅纳入了36例COPD样本[16]，小样本进行统计学分析得出的结论更易出现统计学偏差。最后就是目前的研究设计中的牙周炎诊断指标及COPD诊断标准也未完全一致：Chung等[11]的研究中采用社区牙周指数作为牙周炎诊断指标，容易对牙周状况的判断过严重或者过轻，而Lopez等[17]的研究仅采取问卷调查的方式纳入COPD的病例，还有一些研究中仅采用具有争议的CODP全球倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)标准，并未结合其它临床检查等方式诊断COPD，由此得出的结论同样会存在偏倚。

2 牙周炎与COPD的临床相关性

众多的流行病学调查对牙周炎与COPD相关性的确证，促使研究者探讨牙周治疗是否可以改善COPD患者的症状。COPD急性发作时表现为呼吸困难加重、咳嗽加重、痰液增加、脓液增加等症状，具有以上2种或者2种以上症状的COPD患者每年发作的次数超过2次即频发急性发作[18-19]。相关研究证实减轻牙周症状的同时可以降低COPD急性发作的频率。Kucukcoskun等[20]将40例COPD伴牙周炎的患者分为两组，20例对照组不作干预，20例治疗组进行牙周治疗，进行1年的随访后发现，牙周治疗组COPD患者急性发作的中位频率由平均每人每年3次降低到2次，而对照组则由2次增加到3次。Zhou等[21]将60例COPD伴牙周炎的患者平均分为3组，分别进行牙周刮治和根面平整以及龈上洁治的治疗，和对照组(未作牙周治疗)相比，治疗组患者的FEV1/FVC值和FEV1显著提升，经过2年的观察，牙周刮治和根面平整组COPD患者呼吸症状频发急性发作加重人数由9人减少到6人，龈上刮治组则由6人减少到3人，对照组由11人增加到12人，提示牙周治疗可以改善COPD患者的急性发作症状。由此进一步间接证实牙周炎在一定程度上促进了COPD患者肺部症状的加重。但是目前进行临床干预的研究相对较少，需要更多的研究进行相互印证。

3 牙周炎影响COPD的机制

3.1 牙周炎诱发系统性免疫反应

牙周炎是机体对致病菌及其产物的过度免疫反应,牙周局部的炎性因子、致病菌及其产物可以通过牙龈局部溃疡入血，引起系统的免疫反应[22-23]。

相关临床及动物实验均证实牙周炎引起系统性的免疫反应诱导肺损伤，促进COPD症状的加重。赵倩等[24]、王悦颖等[25]发现COPD伴牙周炎组较COPD组及单纯牙周炎组患者肺功能更差，并且检测到外周血中相应的促炎因子白介素17(interleukin-17，IL-17)、IL-4、IL-6、干扰素γ(Interferon-γ，IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平增高及抑炎因子IL-2、IL-10水平相对降低，林梅等[26]通过动物实验检测到COPD伴牙周炎组大鼠外周血及肺部炎性因子IL-1及TNF-α水平较COPD组及单纯牙周炎组升高，并且肺功能更差。

相关体外实验验证了炎性因子对呼吸道上皮细胞的作用机制：TNF-α可以显著降低小型猪气管上皮的完整性，可能促进致病菌的通过及定植[27]；IL-1与其他细胞因子一起激活中性粒细胞，巨噬细胞以及Th1、Th2、Tc1淋巴细胞，促进释放细胞外基质蛋白酶的产生，参与气道重建[28]；IL-17通过刺激呼吸道上皮细胞及其它各种细胞分泌粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)、IL-8等细胞因子，或者联合TNF-α刺激IL-8的分泌，促进中性粒细胞的聚集，从而加重局部炎性反应[29-30]。而中性粒细胞可以通过蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氧化应激胞外捕网等作用释放各种基质金属蛋白酶，弹性蛋白酶等致使气道平滑肌细胞收缩、血管壁通透性增加及气道重塑，而这也是COPD的重要发病机制[31]。

3.2 牙周致病菌的吸入作用

牙周致病菌可以产生较多的蛋白酶，改变牙龈上皮粘附定植的环境，以利于较多的肺部致病菌如肺炎衣原体等可以暂时定居牙周[32]，在适宜的环境条件下牙周致病菌和暂时定居的肺部致病菌进入肺部诱导肺损伤[33-35]。Tan等[36]发现COPD患者龈下菌斑中牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis，Pg)、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和肺炎链球菌均高于非COPD组，COPD患者的Pg与FEV1/FVC值呈显著负相关；并且检测到COPD急性加重期患者龈下菌斑和呼吸道分泌物中Pg、齿垢密螺旋体和福赛坦菌具有同源性[37]，提示Pg吸入肺部促进了COPD症状的加重。Petelin等[38]使用Pg滴鼻可诱发小鼠急性肺炎，检测到肺部炎性因子TNF-α、IL-1和IL-6等水平的升高，进一步证实牙周致病菌进入肺部以后，刺激炎性因子的分泌进而诱导肺损伤。Parashar等[39]以及Budden等[40]揭示了Pg诱导肺损伤的机制：通过激活呼吸道上皮细胞toll样受体2(toll like receptor-2,TLR-2)及其下游的核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信号通路，促进 TNF-α等炎性因子的分泌，募集中性粒细胞到肺部，过度的肺部中性粒细胞的聚集，加重了肺部的损伤。

吸入肺部的牙周致病菌除诱发肺部免疫反应，还可以协同肺部致病菌及病毒共同作用诱导肺损伤。Scannapieco等[41]使用Pg预处理人Ⅱ型呼道上皮细胞后，发现金黄色葡萄球菌与人Ⅱ型呼吸道上皮细胞的结合力增加，分析认为Pg改变了呼吸道上皮的粘附受体，以及通过加强细菌之间的相互连接使呼吸道致病菌更容易结合定植于呼吸道上皮避免被清除，从而诱发上皮细胞的炎性反应。Li等[42]发现Pg可激活STAT3信号通路，上调其下游抗凋亡分子存活素基因(Survivin)及B细胞白血病-2基因(B-cell leukemia-2,Bcl-2)，促进铜绿假单胞菌诱导更多的细胞凋亡，促进呼吸系统疾病的发生和加重。Pg还可以协同流感病毒等促进肺损伤[43-44]。

综上所述，越来越多的研究证实牙周炎与COPD的相关性，但是牙周炎是否促进COPD的进展需要更多直接证据，以及更大样本，更严格的流行病学研究设计来证实，并且相关影响机制有待进一步深入研究。