sST2与急性冠脉综合征冠脉病变程度相关性分析

杨茹歆，刘玠廷，徐丽华

(北华大学附属医院，吉林 吉林 132011)

急性冠脉综合征(ACS)[1]是冠状动脉粥样硬化性心脏病发展过程中出现的最严重后果，其临床表现复杂多变，不易鉴别，所以检测并识别易损斑块及破裂斑块是诊断早期ACS和预防其进展的前提.心电图、肌钙蛋白、心肌酶及冠脉造影等相关辅助检查都有其局限性，容易造成遗漏，延误病情.sST2是一种新型的心血管标志物，有研究[2-3]显示，sST2与冠心病、ACS相关.目前，与ACS冠脉病变程度的相关性研究较少，现对sST2与ACS冠脉病变程度的相关性进行探讨.

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取 2018 年 10月— 2019 年 11 月于北华大学附属医院行冠脉造影检查的冠心病患者173例.其中，63例SA患者为对照组，110例ACS患者(AMI患者54例，UA患者56例)为实验组.

1.2 纳入标准

选取的ACS患者(包括UA和AMI)符合《急性冠脉综合征急诊快速诊治指南》[1]诊断标准，SA患者符合《稳定性冠心病诊断与治疗指南》[4]诊断标准.

1.3 排除标准

AMI发病超过12 h；既往心肌梗死患者及(或)行冠脉血运重建患者(包括冠脉介入治疗及冠脉旁路移植术)；慢性心功能不全及急性心功能不全患者；心肌病及严重瓣膜病患者；哮喘、慢性阻塞性肺疾病及急慢性感染性疾病患者；严重肝肾功能不全患者；妊娠、恶性肿瘤、免疫系统疾病及血液系统疾病患者.

1.4 研究方法

患者入院后抽取静脉血3 mL，离心15 min(3 000 r/min)，分离的血清标本置于-60 ℃冰箱保存待检，应用ELISA法(酶联免疫检测仪，北京普朗公司DNM-9602G)检测sST2质量浓度，所有操作严格按照sST2的试剂盒(Human ST2/IL-33R试剂盒：型号DST200，R&D公司，美国，最小检测剂量范围2.45～13.5 pg/mL)说明书进行，HsCRP及血常规均由医院检验科检测.冠脉造影操作过程严格按照《经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)》[5]进行.

病变支数评价方法：根据冠状动脉造影结果，狭窄超过50%的任何一支主要冠脉即为冠脉病变血管，其中左前降支(含主要对角支)、左回旋支(含主要边缘支)、右冠病变(含后降支和左室后侧支)各计为一支，左主干病变计为两支(左主干病变与前降支或回旋支病变不叠加，最多计为2支).按单支、双支、多支病变分为3组.

采用Gensini积分[6]对冠脉病变程度进行评分：左主干病变赋5分，左前降支、回旋支近段赋2.5分，左前降支中段赋1.5分，左前降支远段、回旋支中远段、右冠状动脉近中远段各赋1分，其余各小分支赋0.5分；狭窄程度评分：狭窄程度1%～25%赋1分，26%～50%赋2分，51%～75%赋4分，76%～90%赋8分，91%～99%赋16分，100%赋32分，各冠脉节段分数为狭窄程度评分乘以病变部位评分，患者Gensini积分为所有冠脉节段分数之和.

1.5 统计学分析

2 结 果

2.1 临床资料

ACS组和SA组在年龄、性别、糖尿病病史、高血压病史、饮酒史、心率、SBP、DBP、BMI、FBG、TG、TC及LDL-C方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，吸烟史及HDL-C的差异具有统计学意义(P<0.05).见表1.

表1 ACS组和SA组患者临床资料

注：*.与SA组比较P<0.05.

2.2 血清sST2、HsCRP及NLR水平

ACS组的sST2、HsCRP及NLR水平显著高于SA组，AMI组显著高于UA组，差异具有统计学意义(P<0.05).见表2～3.

表2 ACS组和SA组血清sST2、HsCRP及NLR水平

表3 AMI组和UA组血清sST2、HsCRP及NLR 水平

2.3 ACS组血清sST2与HsCRP、NLR的相关性

ACS组sST2与HsCRP、NLR均呈正相关，r分别为 0.248、0.321，P分别为0.009、0.001(P<0.05).

2.4 ACS组sST2、HsCRP及NLR与冠脉病变程度的相关性

在ACS组中，sST2、HsCRP及NLR在单支病变组、双支病变组及多支病变组间差异无统计学意义(P>0.05).见表4.sST2、HsCRP及NLR与Gensini积分之间均呈正相关，r分别为0.519、0.363、0.313(P<0.05).见表5.以Gensini积分为因变量，sST2、HsCRP及NLR为自变量，吸烟史、HDL-C为混杂变量，行多重逐步回归分析，得到拟合回归方程YGensini=21.245+2.158XsST2+3.696XNLR(F=24.478，P<0.05)，其中HsCRP进入排除标准(P>0.05)，sST2和NLR被纳入模型(P<0.05)，标准化系数分别为0.450、0.234，可以认为血清sST2和NLR是急性冠脉综合征患者冠脉病变严重程度的预测因子，其中sST2的参考价值更大.见表6.

表4 3个指标在不同病变组中的表达情况

表5 3个指标与Gensini积分的相关性

表6 3个指标与Gensini积分的多重线性回归分析

3 讨 论

ACS是冠脉血管内不稳定斑块破裂引起急性血管炎症，继而出现凝血系统激活及血栓形成，最后导致心肌坏死，其中炎症细胞的活化和浸润在ACS发病过程中具有主导作用.C反应蛋白(CRP)是一种急性时相蛋白，是斑块破裂的独立危险因子[7].NLR是中性粒细胞绝对数与淋巴细胞的数量之间的比值，它整合了2种白细胞亚型的预测风险，TAMHANE等[8]认为NLR是预测ACS患者冠脉病变严重程度非常有价值的指标.

sST2作为Toll-like/IL-1受体家族中的成员[9]，可在心肌细胞、成纤维细胞及肥大细胞中表达，同时也可大量表达于大血管(如主动脉和冠状动脉等)的血管内皮细胞.跨模型ST2(ST2L)是其异构体[10]，与配体IL-33结合，组成IL-33/ST2信号传导通路，通过抑制巨噬细胞活化，减少泡沫细胞合成，调控Th1细胞型和Th2细胞型的均衡表达，延缓动脉粥样硬化发展，稳定斑块，抑制心肌的重构及对抗心肌纤维化[11-12].当心肌应激或心脏血管应激损伤严重时，心肌细胞、血管内皮细胞等大量表达sST2，作为诱骗受体，通过与ST2L竞争性结合IL-33，抑制IL-33/ST2传导通路的表达，从而促进动脉粥样硬化的发展，斑块破裂，引起心肌重构及纤维化[13].

3.1 sST2、HsCRP及NLR在各组间的表达

DEMYANETS等[14]的临床实验发现，ACS组的sST2浓度明显高于SA组和正常对照组，差异具有统计学意义.王君实[15]的研究发现，AMI组的sST2浓度高于UA组(P<0.05).本研究与上述实验结果一致，ACS组的sST2水平明显高于SA组，AMI组高于UA组，考虑是在急性血管应激下的炎症反应加重，促使血管内皮细胞等大量表达sST2所致.另外在AMI患者中，部分出现心肌坏死，心肌细胞受到机械牵拉，心肌细胞和成纤维细胞分泌更多的sST2.本研究发现:HsCRP和NLR与sST2在各组间出现了同样的升高趋势，提示Hs-CRP和NLR可以作为非特异性炎性指标协同sST2判断ACS事件的发生.

3.2 ACS组sST2与HsCRP、NLR的相关性

既往有研究[16]表明，sST2与HsCRP之间存在弱相关性，但是未检索到sST2与NLR相关性的研究.本研究发现，在ACS患者中的sST2水平与HsCRP、NLR均存在微弱正相关性，进一步证明sST2与不稳定斑块发生发展的炎症反应有关，并考虑在ACS炎症反应中，促使sST2表达的上游元件可能与HsCRP及NLR存在相近的表达机制，这也为sST2联合HsCRP及NLR共同探讨在ACS患者中的表达提供了依据.

3.3 ACS组sST2、HsCRP及NLR与冠脉病变程度的相关性

关于sST2、HsCRP及NLR在不同冠脉病变组间的表达是否具有统计学差异，目前没有统一的结论.国内有研究[17]认为，在ACS中，sST2、HsCRP及NLR随冠脉病变支数的增加而升高，而张颖等[18]则认为sST2在不同病变支数间没有差异，这与本研究的结果一致，同时也未发现HsCRP及NLR随冠脉病变支数改变而改变，考虑与冠脉病变支数并不能准确反应冠脉病变严重程度有关.所以我们进一步应用了Gensini积分作为评价冠脉病变严重程度的指标，结果显示，sST2、HsCRP及NLR与冠脉病变程度(Gensini积分)存在明显的相关性.栾超琦[19]的研究与本结果一致，认为sST2与冠脉病变程度显著相关.ARBEL等[20]的一项前瞻性研究将NLR分为低中高分组，得出的结论是NLR可以预测冠脉病变程度.王敏红等[21]通过回归分析发现HsCRP水平是冠脉病变程度的独立危险因素.但是在本研究的回归分析中，HsCRP却被排除，仅认为sST2和NLR是ACS冠脉病变程度的预测因子，且sST2的参考价值更大.考虑可能与本实验样本量小，而且患者处于不同的发病时间点，HsCRP升高的程度不同，可能无法精准反应HsCRP与冠脉病变程度的相关性.但也有研究[22]与本研究的回归分析结果相同，认为NLR与冠脉病变程度有相关性，而HsCRP则没有相关性.

综上分析，sST2、HsCRP、NLR的水平随着ACS病情进展而逐渐升高，考虑与冠脉粥样不稳定斑块的炎症反应程度有关；sST2和NLR可以作为ACS冠脉病变严重程度的预测因子，且sST2更具有参考价值.本研究的局限性在于样本量相对较小，而且只有单一的血液样本，无法评估炎症标志物水平随时间点不同的潜在变化，同时也未进一步探究sST2与急性心肌梗死心肌坏死面积的相关性，我们将在后续研究中进一步补充.