脑白质疏松与老年急性脑梗死静脉溶栓患者症状性颅内出血及功能预后的关系研究

刘晓微，胡文立

作者单位

1101400 北京北京怀柔医院神经内科

2北京朝阳医院神经内科

超早期静脉溶栓是治疗时间窗内急性脑梗死最有效的办法[1]，可有效降低致残率及致死率。但静脉溶栓因其致命性出血等严重并发症影响人们对于静脉溶栓治疗的选择。随着人类寿命延长，急性脑梗死老年患者的比例也逐渐增大，而此类患者脑白质疏松比例明显高于年轻患者。脑白质疏松是否会增加静脉溶栓后出血风险及不良功能预后尚无定论[2-3]。本研究探讨脑白质疏松与老年急性脑梗死静脉溶栓患者症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）及3个月功能预后的关系，以期为此类患者静脉溶栓时临床决策的选择以及治疗预后的评估提供参考。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 纳入2016年1月-2018年12月连续就诊于北京怀柔医院的60岁及以上、发病4.5 h之内进行静脉溶栓治疗的急性脑梗死患者。急性脑梗死诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》的诊断标准[4]，经CT/MRI检查证实，排除颅内出血。所有入组患者病历资料记录完整，并完成3个月随访。

1.2 数据收集 收集患者的基线资料，包括人口学特征、既往史（高血压、糖尿病、冠心病、心力衰竭、心房颤动、既往卒中、高脂血症、肾功能不全、抗栓治疗）、溶栓前神经功能缺损程度（NIHSS评分）、发病到溶栓时间（onset-toneedle time，ONT）、来院时血压及血糖值等。

1.3 脑白质疏松评估 通过入院头颅CT评估，采用改良Van Swieten量表进行分级[5]，0分为无脑白质疏松，≥1分为有脑白质疏松，其中1～4分为轻度，＞4分为重度。脑白质疏松评分由两名不知病情的高年资影像科医师进行评分，如遇分歧，请更高级别影像医师评分。排除同时合并明显近期皮质下小梗死、脑微出血等其他脑小血管疾病影像特征的患者。

1.4 主要观察指标 根据美国国立神经疾病和卒中研究院急性卒中静脉溶栓试验（National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Trial，NINDS）标准[6]，sICH定义为溶栓后24 h内出现任何临床症状加重的表现，且CT显示颅内出血。应用mRS量表评估患者3个月功能预后，通过面对面或电话随访获得。不良功能预后定义为mRS评分＞2分。

1.5 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用表示，组间比较采用独立样本t检验，非正态资料以中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以百分比（%）表示，组间比较采用卡方检验。分别以sICH和3个月不良预后为因变量，将单因素分析中P＜0.1的变量及脑白质疏松作为自变量，纳入多因素Logistic回归模型，分析sICH及3个月不良预后的影响因素。此外，按脑白质疏松不同严重程度，进一步分析与sICH的关系。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

共纳入125例患者，年龄60～96岁，平均年龄73.2±8.4岁，男性84例（67.2%）。有脑白质疏松82例（65.6%），其中轻度脑白质疏松48例，重度脑白质疏松34例。24 h sICH 12例（9.6%），3个月不良预后73例（58.4%）。

2.1 临床特征比较 有脑白质疏松较无脑白质疏松患者年龄、冠心病比例、入院NIHSS评分更高，差异均具有统计学意义。有脑白质疏松24 h sICH发生率较高（12.2%vs4.7%），但差异无统计学意义。按脑白质疏松程度不同，比较sICH的发生率，差异也均无统计学意义（无vs轻度 4.7%vs8.3%，无vs重度 4.7%vs17.6%，轻度vs重度 8.3%vs17.6%；P=0.777、0.139、0.354）。有脑白质疏松3个月不良预后比例更高（70.7%vs34.9%），且差异具有统计学意义（表1）。

2.2 症状性颅内出血相关因素 多因素Logistic回归分析显示，入院NIHSS评分（OR4.589，95%CI1.213～17.370，P=0.025）与24 h sICH独立相关。脑白质疏松与sICH不相关；进一步按脑白质疏松程度不同分析，轻度和重度脑白质疏松也与sICH无相关性（表2）。

2.3 不良预后相关因素 多因素Logistic回归分析显示，入院NIHSS评分（OR11.214，95%CI3.559～35.329，P＜0.001）和脑白质疏松（OR4.392，95%CI1.514～12.744，P=0.006）与3个月不良预后独立相关（表3）。

3 讨论

脑白质疏松是脑小血管病的一种常见类型，最早于1987年由加拿大学者Hanchski提出，主要基于影像学的描述：头颅CT白质低密度，MRI T2及FLAIR相白质高信号。既往研究显示脑白质疏松与认知障碍及脑血管病相关，近年来关于脑白质疏松与卒中超早期静脉溶栓出血风险的关系，也逐渐被重视。

表1 临床资料比较

本研究显示，脑白质疏松与老年急性脑梗死静脉溶栓后sICH无相关性，与既往部分研究结果一致[3，7-9]。国内关于脑白质疏松与老年静脉溶栓sICH相关性研究报道较少，其中台湾一项回顾性研究也显示不相关[9]，本研究中sICH发生率更高（9.6%vs5.4%），可能因为台湾的研究人群纳入的是成年卒中患者，总体平均年龄为67岁，本研究为60岁及以上老年人，平均年龄为73岁，有研究显示随年龄增高溶栓后出血风险增加[10]，这可能是造成sICH发生率差异的主要原因。本研究中无、轻度、重度脑白质疏松患者静脉溶栓后sICH发生率分别为4.7%、8.3%、17.6%，随脑白质疏松程度加重sICH发生率有增多的趋势，但差异无统计学意义。提示临床医师面对有脑白质疏松的老年急性脑梗死患者或许应采取积极溶栓治疗，使更多的患者获益。

表2 症状性颅内出血的多因素Logistic回归分析

表3 3个月不良功能预后的多因素Logistic回归分析

国外也有研究显示脑白质疏松与sICH相关[2，11-13]。2016年法国一项基于75岁以上老年人的研究结果显示，脑白质疏松与溶栓后颅内出血转化相关[14]，考虑与本研究结果不同的原因可能为：本研究入组患者平均年龄较低（60岁及以上vs75岁以上）；重度脑白质疏松患者比例较低（27.2%vs35.9%）；另外，脑白质疏松评估工具不同，本研究采用CT评估脑白质疏松，而法国的研究采用对脑白质病变更敏感的MRI进行评估。此外，东西方种族差异是否会影响结果尚需进一步研究[15]。

关于老年患者脑白质疏松与静脉溶栓后功能预后间关系，国内外研究均较少。国内基于78例成年人的研究显示，中重度脑白质疏松是脑梗死静脉溶栓治疗预后不良的独立危险因素[16]，我国台湾数据提示重度脑白质疏松预示静脉溶栓后3个月预后不良[9]；国外两项关于成年人脑白质疏松与静脉溶栓治疗后功能预后关系的Meta分析均提示，脑白质疏松与静脉溶栓3个月不良预后相关，与本研究研究结果一致[13，17]。本研究显示，有脑白质疏松患者及不同程度脑白质疏松患者均与溶栓治疗后3个月不良预后相关，且独立于sICH而存在。提示脑白质疏松不利于老年静脉溶栓患者功能恢复，其病理基础可能为脑白质疏松影响脑细胞之间的功能连接及损伤后突触之间的联系，最终影响神经功能恢复。临床医师对合并脑白质疏松的老年患者或许更应该采取早期积极治疗措施以减少不良预后发生。

本研究也存在以下局限性：首先，本研究是小样本的单中心研究，可能存在人群偏倚。其次，脑白质疏松影像学评估采用的是头颅CT平扫，这可能造成了本组数据对脑白质病变的低估。但头颅CT简便易行，尤其适用于年龄大、病情重以及身体有金属植入等不能完成头颅MRI检查的患者，同时头颅CT极大地减少患者检查时间，为其溶栓治疗争取时间。最后，本研究是观察性研究，尚需大样本的随机对照研究进一步证实。