缺血修饰白蛋白对急性冠脉综合征心肌缺血早期诊断价值的荟萃分析

黄谦亦 管仲莹 韩华静 杨方渝 施婷 刁奇志

[摘要] 目的 系統评价缺血修饰白蛋白（IMA）对急性冠脉综合征（ACS）早期心肌缺血的诊断价值。 方法 计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、CNKI、VIP和CBM数据库中关于IMA诊断ACS的中英文文献，检索时间为建库至2019年9月。由2名研究员按照纳入排除标准筛选文献、提取数据，并采用QUADAS-2工具评价纳入研究的偏倚风险，基于双变量混合效应模型采用Stata 12.0软件进行meta分析。 结果 纳入12篇文献，共14项研究，其中ACS患者1247例，非缺血性胸痛患者1377例。IMA诊断ACS的汇总灵敏度为0.77（0.68，0.84），特异度为0.68（0.57，0.77），阳性似然比为2.4（1.7，3.3），阴性似然比为0.34（0.24，0.49），诊断比值比为7（4，13）和综合受试者工作曲线下面积0.79（0.75，0.82）。 结论 IMA对ACS心肌缺血早期诊断有一定的价值，结合临床症状和其他诊断指标可进一步提高诊断准确性。

[关键词] 缺血修饰白蛋白;急性冠脉综合征;心肌缺血;诊断价值;荟萃分析

[中图分类号] R541.4          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）05（a）-0164-06

Meta-analysis of the value of ischemia-modified albumin for early diagnosis of myocardial ischemia in acute coronary syndrome

HUANG Qianyi1   GUAN Zhongying2   HAN Huajing1   YANG Fangyu1   SHI Ting1   DIAO Qizhi1

1.Department of Clinical Laboratory Medicine， Yongchuan Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing  402160， China; 2.Department of Clinical Laboratory Medicine， the Second Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Liaoning Province， Shenyang   110000， China

[Abstract] Objective To systematically review the diagnostic value of ischemic modified albumin （IMA） for early myocardial ischemia in acute coronary syndrome （ACS）. Methods PubMed， Embase， Web of Science， CNKI， VIP and CBM Data databases for studies about IMA in the diagnosis of ACS were searched by computers from the establishment of the database to September 2019. Two researchers screened the literature according to the inclusion and exclusion criteria， extracted data and used the QUADAS-2 tool to evaluate the risk of bias in the included studies. Based on the bivariate mixed-effects model， meta-analysis was performed using Stata 12.0 software. Results A total of 12 articles， while a total of 14 studies were included， including 1247 patients with ACS and 1377 patients with non-ischemic chest pain. The summary sensitivity of IMA diagnosis ACS was 0.77 （0.68， 0.84）， specificity was 0.68 （0.57， 0.77）， positive likelihood ratio was 2.4 （1.7， 3.3）， negative likelihood ratio was 0.34 （0.24， 0.49）， diagnostic odds ratio was 7 （4， 13） and the area under the summary receiver operator characteristic curve was 0.79 （0.75， 0.82）. Conclusion IMA has certain value in the early diagnosis of ACS myocardial ischemia， combined with clinical symptoms and other diagnostic indicators can further improve the accuracy of diagnosis.

[Key words] Ischemic modified albumin; Acute coronary syndrome; Myocardial ischemia; Diagnostic value; Meta-analysis

急性冠状动脉综合征（ACS）发生于冠状动脉血流急剧中断时，是一种继发于冠状动脉粥样硬化斑块破裂或堵塞导致心肌需氧量与供应不匹配的临床综合征[1]。2016年美国心脏协会（AHA）报告显示[2]，在1980～2014年，美国超过2000万人死于缺血性心脏病。2004年至今，我国心脑血管疾病占居民死亡构成的40%以上，且ACS的总体死亡率呈上升趋势[3]。早期诊断和识别ACS对于降低患者死亡风险有着重要意义。临床常根据病史、心电图和生物标志物等工具对ACS的高风险群体进行筛查，然而，这些标志物（血清肌红蛋白，肌酸激酶同工酶和肌钙蛋白）在心肌细胞损伤后约3～6 h才开始上升[4]，无法在早期识别心肌缺血过程。缺血修饰白蛋白（IMA）是一种基于白蛋白-钴结合试验（ACB）[5]检测心肌缺血的血清学标志物，在心肌缺血发作的几分钟内上升，并在恢复灌注后6 h内恢复到基线水平，于2003年被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于监测可逆性心肌缺血。目前关于血清IMA诊断早期ACS的临床应用型研究众多，但研究结论不一。本研究对国内外有关IMA对早期心肌缺血诊断价值的文献进行meta分析，综合评估IMA对疑似ACS患者的应用价值。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

检索PubMed、Embase、Web of Science、CNKI、VIP、CBM等数据库文献，检索时限由建库至2019年9月。检索词包括：急性冠脉综合征、缺血修饰清蛋白、诊断价值、acute coronary syndrome（ACS）、ischemia modified albumin（IMA）、diagnostic value。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①患者以胸痛为早期临床症状，并且在症状出现后6 h内完成血清IMA的检测，并逐步完成肌钙蛋白和心电图检查;②研究目的为评估血清IMA对ACS诊断价值的中文和英文文献，且可提取出完整的诊断性试验四格表资料;③通过ACB法检测IMA，并使用商业化的诊断试剂盒。排除标准：①动物或细胞实验、综述、会议和评论类文献;②重复发表文献;③基础疾病为严重肝肾疾病、重度感染和血液系统疾病。

1.3 数据提取

由2名研究者对纳入文献独立进行数据提取，分歧由第3名研究者最终决定。提取的数据资料包括：作者、发表时间、国家、金标准、纳入标本量、临界值、结果指标（真阳性数、假阳性数、真阴性数、假阴性数）等。

1.4 文献质量评价

使用RevMan 5.3软件根据QUADAS-2条目[6]逐条按“是”“否”“不清楚”对每篇文献质量及发生偏倚的可能性进行评价。其中偏倚评价包括4个方面：病例的选择、待评价试验、金标准、病例流程和进展情况;适用性包括3个方面：病例的选择、待评价试验、金标准。

1.5 统计学方法

基于双变量混合效应模型[7]，使用STATA 12.0统计学软件对所得数据进行分析。将各研究的灵敏度和特异度进行逻辑转换，获得转换后的灵敏度、特异度、研究间的方差估计值等，通过绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线）的方式，拟合出综合受试者工作曲线（SROC）及95%置信区间（95%CI）。运用χ2检验（Q检验）和I2来评估各研究结果间的异质性，若I2>50%，则通过亚组分析寻找潜在的异质性来源，利用敏感性分析评价稳定性。

2 结果

2.1 文献检索结果

本研究共检索974篇文献，根据纳入排除标准筛选后，选择12篇文献[8-19]，14项研究进行meta分析。见图1。

2.2 纳入文献基本特征

本研究纳入3篇中文文献[17-19]和9篇英文文献[8-16]，共2624例因急性胸痛入院且在胸痛发生6 h内完成了IMA的测定和标准诊断的患者。其中，确诊为ACS患者1247例，非缺血性胸痛患者1377例。2篇文献[15-16]报道IMA的两个不同cut-off值时的灵敏度和特异度。7篇研究[9-10，12-16]是前瞻性研究，5篇[8，10，17-19]为回顾性研究。5篇文献[8，12，14-16]诊断ACS的金标准是欧洲心脏病学会和美国心脏病学会诊断标准（ESC&ACC），3篇[9-11]为美国心脏病学会/美国心脏协会标准（ACC/AHA），3篇[13，18-19]为冠状动脉造影（CAG），1篇[17]为美国心脏协会标准（AHA）。见表1。

2.3 纳入研究的偏倚风险及适用性评价

1项研究[14]采用了病例对照研究方法，在病例选择上具有高风险;3项研究[13，17-18]未提前設定检测阈值，存在待评价试验方面的高风险;1项研究[11]在金标准的实施上未采用盲法而具有高风险，1项研究[17]未描述待测试验与金标准的时间间隔，具有病例流程和进展情况方面的高风险。见图2。

图2   纳入研究的偏倚风险及适用性评价

2.4 IMA对早期ACS诊断准确性的meta分析

2.4.1 总体分析  IMA诊断ACS早期心肌缺血的森林图和拟合ROC曲线图，见图3～4。汇总灵敏度为0.77（0.68，0.84），汇总特异度为0.68（0.57， 0.77）。阳性似然比为2.4（1.7，3.3），阴性似然比为0.34（0.24，0.49），诊断比值比为7（4，13），综合受试者工作曲线下面积（AUC-SROC）为0.79（0.75，0.82）。

2.4.2 亚组分析  总体分析过程中观察到显著异质性（敏感性I2 = 92.64%，特异性I2 = 96.97%），采用单因素meta回归分析和亚组分析来寻找潜在的异质性来源。见图5。总体而言，前瞻性研究[9-10，12-16]的汇总灵敏度和特异度低于回顾性研究（P < 0.01或P < 0.05）[8，11，17-19]。诊断界值是否预先设定、界值是否低于85 U/mL及金标准是否为美国心脏病协会标准，对测试性能的影响无统计学意义。

2.4.3 敏感性分析  通过每次剔除1个研究（可能的异常值）重新进行meta分析，将此结果与总体meta分析结果比较的方法，来评估被剔除的单个研究对合并效应的影响程度。剔除任一文献后，合并诊断比值比和AUC都未发生明显变化，提示汇总结果并未过分依赖某项研究。见表2。

3 讨论

心肌缺血发生在冠状动脉血液灌注减少，心肌血氧供需失衡时。目前众多的血清标志物中只有IMA可应用于临床心肌缺血情况的检测，但心脏病学会和生物化学界尚未就血清IMA的最佳截止值达成共识。本研究纳入12篇文献中的14项研究，通过合并诊断效应量、拟合SROC曲線等方式，评价IMA的诊断效能。

ROC曲线综合反映了诊断性试验对目标疾病的诊断价值，且AUC-SROC越大则诊断价值越大。AUC-SROC的值为0.8～0.9，提示良好的诊断准确度[20]。本meta分析结果显示，IMA在区分ACS患者与非缺血性胸痛患者时，AUC-SROC为0.79，提示诊断准确度尚可。这与胡琴等[21]早期对2381例研究对象进行荟萃分析结果不一致，认为IMA的诊断性能良好（AUC-SROC：0.8489）。考虑原因与纳入文献的研究设计类型不同有关。将前瞻性研究和回顾性研究两个亚组进行比较显示，前瞻性研究的汇总灵敏度、特异度、诊断比值比、AUC-SROC都明显低于回顾性研究（分别为0.71比0.85，0.62比0.77，4比19，0.72比0.79）。胡琴等[21]纳入的13项研究中，有8项研究的为回顾性研究。此外，该研究人群并非在严格的胸痛6 h以内就诊的，部分患者仅为早期心肌缺血或已发展致心肌坏死，因此可能存在患者疾病进展偏倚。

一般认为，阳性似然比>10或阴性似然比<0.1，基本可以确定或排除诊断[22-23]。本研究中，IMA诊断ACS早期心肌缺血的阳性似然比和阴性似然比分别为2.4和0.36，提示IMA阳性可以辅助临床医师做出相应判断。然而，阴性结果无法排除ACS的可能。有研究显示[24]，IMA联合心电图和肌钙蛋白，可提高对ACS诊断的灵敏度。

由于纳入的研究间异质性高，因此本研究并未使用漏斗图法检测发表偏倚[25]。通过亚组分析发现，研究设计类型可能是本meta分析异质性的潜在来源之一。敏感性分析结果提示本研究受某单个研究的影响较小，分析结果稳定可靠。

值得注意的是，本研究仍存在一些局限性。首先，作为诊断性试验，采用盲法检测和判断可减少诊断的倾向性，而多数研究未报告金标准是否采用盲法检测。因此，可能存在金标准测量偏倚。其次，本研究仅包括中文和英文的全文，这可能会漏掉部分高质量的研究。最后，纳入的原始研究较少涉及患者其他诊断指标的结果，故无法横向比较IMA与ECG、cTnT等对ACS的诊断效能。

综上所述，在胸痛早期区分ACS患者和非缺血性胸痛患者时，使用ACB法检测IMA虽不是最理想生物标志物，但也有一定的临床应用价值。需要与患者疾病史、心电图、肌钙蛋白及影像学检查相结合，以提高诊断的准确性。

[参考文献]

[1]  Gach O，El HZ，Lancellotti P. Acute coronary syndrome [J]. Rev Med Liege，2018，73（5/6）：243-250.

[2]  Mozaffarian D，Benjamin EJ，Benjamin EJ，et al. Executive Summary：Heart Disease and Stroke Statistics-2016 Update：A Report From the American Heart Association [J]. Circulation，2016，133（4）：447-454.

[3]  刘江萍.急性冠脉综合征流行病学及危险因素的研究进展[J].国际心血管病杂志，2019，46（1）：1-3.

[4]  Kuběna P，？譒pinar J，Dastych M，et al. Diagnostic and prognostic biomarkers in acute coronary syndrome [J]. Vnitr Lek，2018，63（12）：935-944.

[5]  Lee E，Eom JE，Jeon KH，et al. Evaluation of albumin structural modifications through cobalt-albumin binding （CAB） assay [J]. J Pharm Biomed Anal，2014，91：17-23.

[6]  曲艳吉，杨智荣，孙凤，等.偏倚风险评估系列：（六）诊断试验[J].中华流行病学杂志，2018，39（4）：524-531.

[7]  Hong C，Riley RD，Chen Y. An improved method for bivariate meta-analysis when within-study correlations are unknown [J]. Res Synth Methods，2018，9（4）：73-88.

[8]  Bhakthavatsala Reddy C，Cyriac C，Desle HB. Role of “Ischemia Modified Albumin”（IMA）in acute coronary syndromes [J]. Indian Heart J，2014，66（6）：656-662.

[9]  Sokhanvar S，Mellati AO，Mousavinasab SN，et al. Ischemia-modified albumin（IMA）in differential diagnosis of transient myocardial ischemia from non ischemic chest pain [J]. Bratisl Lek Listy，2012，113（10）：612-615.

[10]  Charpentier S，Ducassé JL，Cournot M，et al. Clinical assessment of ischemia-modified albumin and heart fatty acid-binding protein in the early diagnosis of non-ST-elevation acute coronary syndrome in the emergency department [J]. Acad Emerg Med，2010，17（1）：27-35.

[11]  Talwalkar SS，Bon Homme M，Miller JJ，et al. Ischemia modified albumin，a marker of acute ischemic events：a pilot study [J]. Ann Clin Lab Sci，2008，38（2）：132-137.

[12]  Sinha MK，Roy D，Gaze DC，et al. Role of “Ischemia modified albumin”，a new biochemical marker of myocardial ischaemia，in the early diagnosis of acute coronary syndromes [J]. Emerg Med J，2004，21（1）：29-34.

[13]  Zhong Y，Wang N，Xu H，et al. Ischemia-modified albumin in stable coronary atherosclerotic heart disease：clinical diagnosis and risk stratification [J]. Coron Artery Dis，2012，23（8）：538-541.

[14]  Kim JS，Hwang HJ，Ko YG，et al. Ischemia-modified albumin： is it a reliable diagnostic and prognostic marker for myocardial ischemia in real clinical practice？ [J]. Cardiology，2010，116（2）：123-129.

[15]  Hjortsh？覬j S，Kristensen SR，Ravkilde J. Diagnostic value of ischemia-modified albumin in patients with suspected acute coronary syndrome [J]. Am J Emerg Med，2010，28（2）：170-176.

[16]  Roy D，Quiles J，Aldama G，et al. Ischemia Modified Albumin for the assessment of patients presenting to the emergency department with acute chest pain but normal or non-diagnostic 12-lead electrocardiograms and negative cardiac troponin T [J]. Int J Cardiol，2004，97（2）：297-301.

[17]  張平，周洪兴，白阳，等.缺血修饰白蛋白在急性冠状动脉综合征早期诊断中的应用价值研究[J].检验医学，2015， 30（6）：581-584.

[18]  李新春，刘志琴，李小红.缺血修饰白蛋白对急性冠状动脉综合征诊断价值的研究[J].医学综述，2012，18（9）：1410-1411.

[19]  游洁芸，杨承健，金艳，等.缺血修饰白蛋白在急性冠状动脉综合征诊断中的应用价值[J].检验医学，2010，25（4）：338-339.

[20]  张俊，徐志伟，李克.诊断性试验Meta分析的效应指标评价[J].中国循证医学杂志，2013，13（7）：890-895.

[21]  胡琴，陈维贤，詹茜，等.缺血修饰清蛋白对急性冠脉综合征诊断价值的荟萃分析[J].国际检验医学杂志，2013， 34（10）：1206-1208.

[22]  许汝福，熊鸿燕，李亚斐，等.诊断试验灵敏度与特异度似然比预测值的变化关系研究[J].数理医药学杂志，2008，21（5）：574-576.

[23]  龚娟芬，何迎春，王志伟，等.Logistic回归及ROC曲线综合评价卒中后血管性认知功能障碍的预测指标[J].中国现代医生，2019，57（25）：94-98，168.

[24]  王轶，魏利霞.缺血修饰白蛋白联合心肌损伤标志物早期诊断急性冠状动脉综合征的临床价值研究[J].实验与检验医学，2018，36（4）：609-611.

[25]  Palma S，Delgado-Rodriguez M. Assessment of publication bias in meta-analyses of cardiovascular diseases [J]. J Epidemiol Community Health，2005，59（10）：864-869.

（收稿日期：2019-11-26  本文编辑：王晓晔）