中医药调节巨噬细胞极化防治动脉粥样硬化易损斑块的研究进展

李小翠 孟中华 王贺 尚莎莎 王建茹 关怀敏 陈玉善

[摘要] 动脉粥样硬化是冠心病的基本病理变化，易损斑块形成导致斑块稳定性下降、斑块破裂，是急性心血管事件的重要发病原因。巨噬细胞是动脉粥样硬化发生、发展过程中重要的炎症细胞，斑块的稳定性与巨噬细胞亚型的极化密切相关。中医药可通过调控巨噬细胞极化改善动脉粥样硬化斑块稳定性，在防治动脉粥样硬化易损斑块中展现良好的应用前景。本文以巨噬细胞极化为切入点，对中医药通过调控巨噬细胞极化影响动脉粥样硬化等方面进行论述。

[关键词] 中醫药;巨噬细胞极化;动脉粥样硬化;易损斑块

[中图分类号] R277.7          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）05（a）-0058-04

Research progress of Chinese medicine in the prevention and treatment of atherosclerotic vulnerable plaque by the regulation of macrophage polarization

LI Xiaocui1   MENG Zhonghua1   WANG He2   SHANG Shasha2   WANG Jianru2   GUAN Huaimin2   CHEN Yushan2

1.The First Clinical Medical College， He′nan University of Chinese Medicine， He′nan Province， Zhengzhou   450000， China; 2.Ward Three， Department of Cardiovascular Medicine， the First Affiliated Hospital of He′nan University of Chinese Medicine， He′nan Province， Zhengzhou   450000， China

[Abstract] Atherosclerosis is the basic pathological change of coronary heart disease. The formation of vulnerable plaque leads to decreased plaque stability and plaque rupture， which is an important etiology of acute cardiovascular events. Macrophages are important inflammatory cells during the initial and development of atherosclerosis. The stability of plaque is closely related to the polarization of macrophage subtypes. Chinese medicine have been revealed to improve the stability of atherosclerosis plaques by regulating the polarization of macrophages， and has a good application prospect in the prevention and treatment of atherosclerotic vulnerable plaques. This article takes macrophage polarization as the entry point， and discusses about Chinese medicine to affect atherosclerosis by regulating macrophage polarization.

[Key words] Chinese medicine; Macrophage polarization; Atherosclerosis; Vulnerable plaque

动脉粥样硬化（AS）是冠心病的主要病理机制，是由脂质沉积、内皮损伤、泡沫细胞及脂纹形成、斑块出现等一系列病理改变而导致的慢性病变。易损斑块亦称不稳定斑块，在其基础上可出现斑块破裂、出血并引发急性心血管事件，是急性冠脉综合征的病理基础;易损斑块的典型特征为斑块具有较大脂质核心、极薄纤维帽、大量巨噬细胞浸润。巨噬细胞是AS斑块中重要的炎性细胞，贯穿于AS发展的全过程，影响AS斑块的结局[1]。巨噬细胞吞噬循环中的氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）等脂质并形成泡沫细胞，使AS斑块纤维帽承载张力的能力下降，促使AS斑块稳定性下降，进而导致严重的心肌缺血及梗死相关临床事件[2-3]。

1 巨噬细胞与AS易损斑块

循环中的单核细胞是巨噬细胞的主要来源;单核细胞起源于骨髓造血干细胞，经历单核祖细胞-前单核细胞阶段并进入外周血，逐渐变为循环血液中成熟的单核细胞，然后迁移到组织中变为巨噬细胞[4]。单核细胞在生理状态下寿命较短，在缺乏足够的炎症刺激条件下会自发凋亡;在静息状态下为长寿细胞，负责“巡视”，能够及时抑制血管内炎性反应，维持血管内膜的完整;在急性应激、炎症、高胆固醇等因素刺激下，血管内皮细胞受损，单核细胞释放多种炎性因子，血管内膜通透性增加，穿过血管内皮到达血管内膜下层，发展为斑块局部的巨噬细胞[5]。研究发现，单核细胞也有亚型之分，分为炎症型或称经典型（CD14++CD16-）、中间型（CD14++CD16+）、静息型或称非经典型（CD14lowCD16+）[5-6]，与细胞所处的微环境有关。

炎性因子在血管内膜下的聚集损伤内皮细胞，导致纤维帽变薄、脂质核增大及血栓形成，是导致易损斑块形成的重要原因[7]。巨噬细胞在体内介导炎性反应，分泌基质金属蛋白酶（MMP）等因子降解细胞外基质，并参与多种酶原前体的转录和激活，打破细胞内外微环境的稳态，为易损斑块的形成铺平了道路。研究发现，MMP-9参与斑块纤维帽的降解，并集聚于AS斑块肩部，这也是易损斑块最薄弱、最易破裂的区域[8]。MMP-9缺失可提高心肌梗死小鼠的生存率，在心肌梗死區巨噬细胞M2型标记表达增强，而M1型标记却未受到影响[9]，可见炎症导致巨噬细胞极化比例的失衡是动脉粥样斑块不稳定的重要因素。

2 巨噬细胞极化与AS

2.1 单核-巨噬细胞极化分型

巨噬细胞的数量、表型、迁移等与AS斑块的命运息息相关，是AS斑块中重要的炎性免疫细胞，其亚型的极化被认为是AS发展的“关键动力”，并影响斑块稳定和AS结局[10-11]。一项关于急性心肌梗死患者体内单核-巨噬细胞的研究发现，在AS斑块组织中同时存在M1和M2两种表型的巨噬细胞[12]。巨噬细胞的极化分型与单核细胞的亚型不完全相同，但在功能上可能具有协同作用。巨噬细胞主要向两个类型极化：M1型巨噬细胞称为经典活化型，其表面特异性标志物以白细胞介素（IL）-12和IL-17为特征，亦高表达诱导型一氧化氮合酶（iNOS）[13-14];M2型巨噬细胞称为替代活化型，以IL-10高表达、IL-12低表达为特征，高表达甘露糖受体（CD206）、CD163，并表达高水平的精氨酸酶-1（Arg-1）[15]。Philipp等[16]对M2型巨噬细胞的分类重新定义：由IL-4或IL-13诱导的巨噬细胞称为M2a;由免疫复合物、LPS诱导产生的称为M2b;由IL-10或糖皮质激素诱导巨噬细胞分化为M2c。巨噬细胞极化集中于血管内膜，可能在单核细胞突破内膜进入内皮下的过程中，巨噬细胞已经根据周围微环境的不同显示了不同的表型[17]。

巨噬细胞是可塑性细胞，不仅尚未分型的单核细胞能在环境因素的作用下发生分型极化，已分型的M1/M2巨噬细胞也会发生分型的转变。与巨噬细胞极化相关的生物标志物有多种，如转化生长因子-β（TGF-β）、C反应蛋白（CRP）、IL-10，它们在AS发展的不同阶段释放并发挥促炎或抗炎作用，对AS患者的预后有一定预测价值，但特异性仍不确定，需进一步实验及临床研究来证实。因此研究有哪些因素诱导巨噬细胞成为M1/M2亚型对于AS的治疗具有重要意义，也是药物开发的重要靶点。

2.2 巨噬细胞极化对AS易损斑块的影响

单核-巨噬细胞活化与极化的过程是级联反应、相互感应、相互作用、不可分割的。巨噬细胞具有可塑性与异质性，在不同的微环境条件下，M1与M2型巨噬细胞可相互转化，M1和M2的比例随之发生变化[18]。AS斑块处可发现M1和M2型巨噬细胞同时存在;在AS进展期，巨噬细胞以M1型为主，促进斑块不稳定甚至破裂;在AS消退期，斑块周边M2型为主的巨噬细胞吞噬能力较强，则能使粥样斑块趋于稳定。体外研究证实进展期AS斑块中M1和M2比例的失衡、M1占主要地位，是导致AS斑块稳定性下降、易损斑块形成的重要因素[19-20]，其具体分子机制尚需进一步研究。

巨噬细胞极化与AS相关性是近几年心血管研究领域的热点之一。Cuchel等[21]发现，在人体内巨噬细胞可以逆向转运胆固醇，促进高密度脂蛋白（HDL）的升高，从而对心血管起到保护作用。研究表明[22]，M2型巨噬细胞可抑制炎性因子的分泌，从而抑制炎性反应，达到稳定易损斑块的作用。通过检测冠心病患者外周血巨噬细胞M2型标志物CD163及STAT3表达水平，证实CD163可活化STAT3信号通路、促进巨噬细胞向M2型极化，在稳定AS斑块中具有一定的作用。作为天然免疫细胞，巨噬细胞在M1型和M2型极化之间的平衡，对免疫平衡至关重要[23]。识别巨噬细胞极化的分子机制和促进巨噬细胞极化平衡，确定特异性强的生物标志物，有助于通过调控巨噬细胞极化而达到防治AS的目的。

3 中医药调节巨噬细胞极化防治AS

中医学中没有AS和易损斑块的病名，根据症状与中医证候相结合，“瘀”可能与“血栓”及“脂质斑块”相关，是导致不稳定斑块形成，并最终出现冠脉狭窄的病理基础。陈可冀院士提出了中医毒邪致病理论，尤其是脂毒、瘀毒导致斑块不稳定，认为炎性反应贯穿于AS的始终，是导致斑块不稳定发生破裂的中心环节[24]，并提出了“活血解毒-抑制炎性反应-稳定斑块”的假说。以下阐述中药复方及单药对巨噬细胞极化及AS的影响。

3.1 黄连解毒汤

黄连解毒汤主要成分有黄连、黄柏、黄芩、栀子，功能为清热燥湿、泻火解毒，主治三焦火毒热盛证。于红红等[25]发现，黄连解毒汤可通过调控巨噬细胞极化，达到控制AS斑块周围炎症的作用，促进M1型巨噬细胞向M2型极化可能是该方抗AS作用机制之一;在临床观察中发现该方治疗心绞痛也有较好效果。李彤等[26]发现，黄连解毒汤能降低高脂饮食导致的ApoE-/-小鼠外周血炎性单核细胞亚群比例，促进巨噬细胞M2型极化、泡沫细胞分化，从而减缓、抑制高脂血症引发的AS发展。田维毅[27]发现，黄连解毒汤可通过双向调节巨噬细胞源泡沫细胞的极性分化，调控炎性因子，限制炎症的发展，可延缓或减轻AS的损伤程度。

3.2 小檗碱

小檗碱，俗称黄连素，具有抗炎、调脂、抗氧化应激的药理作用[28]，可以抑制肿瘤坏死因子（TNF）-α的分泌，抑制iNOS、SOCS3的表达水平，能够抑制脂多糖（LPS）诱导M1型巨噬细胞极化。研究表明，小檗碱可通过抑制JNK-STAT通路降低内脏脂肪素诱导人脐静脉内皮细胞分泌的IL-6和TNF-α等炎性因子水平[29]，从而促使向M2型极化，达到稳定易损斑块的目的[30-31]。

3.3 姜黄素

姜黄素是从姜黄、郁金、莪术等中药的块茎中提取的一种单体，具有抗炎、抗AS的药理作用[32]。实验研究证明，姜黄素可以促进体内神经系统局部的巨噬细胞——小胶质细胞M2极化效应、抑制炎性反应[33]。姜黄素可能通过调控PPAR-γ通路，促使M1型巨噬细胞向抗炎的M2型极化[34]。姜黄素可以抑制M2型巨噬细胞的过度极化，使M1与M2型巨噬细胞比例在病变局部甚至整个生命体的变化趋于稳定状态，从而平衡M1与M2之间的极化状态[35]。

综上所述，巨噬细胞极化与AS斑块稳定性之间存在密切关系，大量研究表明，调节巨噬细胞分型转化可以改变AS斑块的稳定性。通过干预巨噬细胞极化，发挥中药多靶点治疗作用，使巨噬细胞极化达到平衡状态，可在一定程度上稳定AS斑块，防治AS易损斑块的形成。中医药在调节巨噬细胞极化治疗AS中显示出诸多特色和优势，具有良好的应用前景，有望成为AS疾病预防和治疗药物开发的新靶点。

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（收稿日期：2019-11-05  本文编辑：李亚聪）