以腹泻为首发表现的糖原累积病Ⅸa型1例并文献复习

王彩红 卓志强 俞蕙

[摘要] 糖原累积病（glycogen storage disease，GSD）是一组由于先天性酶缺陷所造成的代谢性疾病，其共同特征是糖原代谢异常，导致糖原在肝脏、肌肉、肾脏等组织中贮积量增加。根据缺陷酶及发现的年代顺序糖原累积病分为12型。通过分析1例以“间断腹泻2个月，发现肝大伴肝功能异常18 d”起病的糖原累积病Ⅸa型患儿的临床资料和基因特征，总结目前所报道我国的病例相关特点，并进行文献复习提高临床医师对GSDⅨa型的认识。

[关键词] 腹泻;首发表现;糖原累积病;GSDⅨa型;病例报告

[中图分类号] R725.8          [文献标识码] C          [文章编号] 1673-9701（2020）12-0166-04

糖原累积病（GSD）是一组由于先天性酶缺陷所造成的代谢性疾病，其共同特征是糖原代谢异常，导致糖原在肝脏、肌肉、肾脏等组织中贮积量增加。根据缺陷酶不同及发现的年代顺序糖原累积病分12型[1]。其中GSD Ⅸ是由于糖原磷酸化酶激酶（PHK）缺陷所致，也称磷酸化酶激酶缺乏症[2]。GSDⅨ的总发病率1：100000，占所有类型GSD的约25%[3]，而GSD Ⅸa最常见，约占总GSDⅨ病例的75%[3]。GSDⅨa系PHKA2基因异常引起，PHKA2基因位于Xp22.2-22.1，包含33个外显子[4]，到目前为止，人类基因突变数据库（HGMD）报道了与GSD Ⅸa相关的PHKA2基因的110多个突变，包括无义、错义、剪接、小插入和缺失[3]。GSD Ⅸa的患儿通常表现为肝肿大、肝酶升高和不同严重程度的低血糖、血清甘油三酯和胆固醇的轻度升高、生长迟缓、部分有餐后乳酸的升高[3]。本文回顾1例以腹泻为首发表现的GSD Ⅸa患儿并复习已报道的我国患儿的基因型的文献，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

患者，男性，10个月17天，因“间断腹泻2个月，发现肝大伴肝功能异常18 d”于2018年7月24日收治入院。患儿为第1胎第1产，足月顺产，出生体质量2420 g，智力发育与同年龄儿童相仿，患儿父母非近亲结婚。患儿生后无晕厥、无呕吐、无抽搐等病史，进食次数及量与正常儿童相仿，但2个月前出现间断腹泻，大便1～10余次不等，呈稀糊状，无黏液及脓血便，6月龄至今体重无增长。查体：体重7 kg（

1.2 辅助检查

①血常规：WBC 8.5×109/L，RBC 4.18×1012/L，PLT 478×109/L，Hb 116 g/L，N 2.08×109/L。尿常规+尿沉渣：正常。血气：pH 7.285，Lac 4.3mmol/L，余正常。血氨：73.0 μmol/L，生化全套：ALT 299 U/L，AST 285 U/L，β-羟丁酸0.62 mmol/L，甘油三酯为5.22 mmoL/L，尿酸为172 μmol/L，空腹血糖为2.8 mmol/L↓;肌酸激酶同工酶49.1 IU/L。肝炎病毒均阴性。torch（-）。腹部彩超示肝右肋下7.2 cm、剑突下5 cm、脾未探及肿大;右肾盂增宽，左肾未见局灶性占位，双侧肾上腺区未见明显局灶性占位。腹水（-）。

1.3 肝组织病理结果

肝细胞弥漫胞浆淡染，胞膜清晰，呈窗格样改变，少数肝细胞内见大小不一的空泡;肝血窦内枯否细胞未见明显异常;汇管区纤维组织增生并分隔肝小叶，少量淋巴细胞浸润。IHC18-2269：CD138（-）、CD31（+）、CD34（血管+）、CD4（+）、CD45（+）、CD68（枯否细胞+）、CD8（个别+）、CK19（胆小管+）、CK7（膽小管+）、EBV（-）、EMA（+）、HBcAg（-）、HBsAg（-）、Hepo（部分+）、Vim（+）、CEA（+）、PAS（肝细胞+）、D-PAS（-）、铁染色（-）、铜染色（-）、MASSON染色示汇管区纤维组织增生并分隔肝小叶;网状纤维染色示网状支架结构存在。考虑遗传代谢性疾病，首先考虑糖原累积病（图2）。

1.4 基因分析

全外显子组检查结果提示：基因PHKA2，染色体位置chrX：18912486，基因突变信息：NM-000292：exon32：c.3373 G>A（p.E1125K），Hemi，X连锁隐性遗传。

1.5 诊断

GSDⅨa型。

1.6 治疗及随访

给予复方甘草酸苷护肝及生玉米淀粉2 g/kg口服，监测患儿血糖，治疗后患儿血糖均在正常范围，于7月27日出院。出院后继续予生玉米淀粉2 g/kg口服，患儿出院后2个月至今定期门诊进行随访，2019年5月25日身高78 cm，体重9.3 kg，无腹泻，大便1次/d，复查肝功能：ALT 123 U/L，AST 119 U/L，余正常范围。腹部B超提示肝肋下3 cm、剑突下2 cm。目前患儿病情平稳，继续随访中。

2文献复习

以“糖原累积病Ⅸa型”“glycogen storage disease type Ⅸa”“PHKA2”为检索词检索中国知网（CNKI）、万方数据、PubMed等数据库，检索时间为2009年8月～2019年8月的文献，复习相关文献，回顾性分析已报道我国的具有完整的临床资料及基因突变资料的GSDⅨa型患儿39例，见表1及表2。

3 讨论

GSD Ⅸ是由于PHK缺陷所致，PHK在调节葡萄糖从糖原释放中起关键作用，其缺陷可导致糖原储存过量[2]。PHK是由四个亚基组成的十六聚酶：α、β、γ和δ。每个亚基都具有其特异性，α和β亚基具有调节功能，γ亚基有催化功能，δ亚基有Ca2+结合功能。α亞基有两种基因编码形式：PHKA1和PHKA2，PHKA1突变导致GSD Ⅸd（OMIM 300559），PHKA2突变导致GSD Ⅸa（OMIM 306000）。PHKA1和PHKA2缺陷均为X连锁隐性遗传。β和γ亚基分别编码PHKB和PHKG2，PHKB和PHKG2缺陷为常染色体隐性遗传[3，4]。

我国已报道的39例GSDⅨa均为男性[5-12]，符合X连锁隐性遗传的特点。到目前为止，已经通过HGMD记录了大约119种PHKA2基因突变的患者。目前，有32种突变在中国患者已报道[5-12]，包括28个错义突变，5个无义突变，4个缺失所致的移码突变，2个剪切突变见表2。外显子分布在：2（6例）、4（4例）、6（3例）、8（1例）、9（6例）、10（1例）、15（1例）、18（1例）、22（1例）、25（5例）、26（1例）、27（1例）、30（1例）、31（1例）、32（3例），其中53.8%主要集中在外显子2、4、9、25上，说明外显子2、4、9、25是中国患者的热点。

GSD Ⅸa多在婴幼儿起病，肝肿大和肝酶升高是患者最常见的临床特征[13，14]。39例患儿多以婴幼儿起病，发病年龄0.3～10岁，中位年龄为2.39岁。主要表现为肝肿大、肝功能异常，39例患者中肝肿大36例（92.3%），肝酶升高38例（97.4%），低血糖23例（58.9%），身材矮小17例（43.5%），高甘油三酯13例（33.3%）、高胆固醇6例（15.4%），高乳酸12例（30.8%），高尿酸3例（7.7%），1例有运动发育的延迟，无肝硬化和肝腺瘤及肝功能衰竭的报道[13]。这些临床和生化表现随着年龄的增加而改善，与之前的报告一致[13]。其发病机制是肝糖原不能及时分解供能，引起低血糖，糖异生功能代偿性加强，肝糖原长期在肝脏贮积，使肝脏增大，肝功能异常，并影响生长发育。无低血糖患儿考虑可能糖异生途径未受到影响;高乳酸血症、高甘油血症和高胆固醇的发生率低于50%，可能系患者的酶活性未完全丧失所致。本例患儿以间断腹泻为首发表现，考虑可能为淀粉的不完全吸收和影响葡萄糖的吸收有关，具体机制尚不清楚。

39例患儿中26例行肝活检，主要病理表现为脂肪变性，肝细胞内糖原凝聚，炎症，坏死，无胆汁淤积及肝硬化。24例PAS染色为阳性，6例脂肪变性，15例肝纤维化，与其他国家有肝硬化患者报告略有不同，可能与种族或基因差异有关系。

GSD Ⅸa既往被认为是一种良性疾病，不需要治疗。Zhang J[9]在中国17例GSD Ⅸa患者的随访中5例停服生玉米淀粉，随访1～10年患者的实验室数据仍正常。但有肝纤维化、肝硬化的病例报道及其他罕见的PHKA2致病变异导致的认知及语言延迟的表型，最近的研究还表明，一些未经治疗的儿童可能会因成长延迟而产生心理困扰及成年骨折风险升高[11，14，15]。而多数学者认为服用生玉米淀粉，不但改善患者的生长速度，使肝功能恢复正常，而且改善患者的肝肿大及肝纤维化[6-8，13]。有研究者报道GSDⅨa服用生玉米淀粉的病例发生缺铁性贫血，给予补铁治疗能好转[6]。由于样本量及随访时间有限，生玉米淀粉是否对GSDⅨa的患者至关重要的问题仍有待进一步研究[6]。

综上所述，对于肝肿大和肝酶升高的患儿，临床诊断时应注意考虑到GSDⅨa型，基因检测能够尽早帮助明确诊断。因部分患儿肝脏病理检查有发现肝纤维化、肝硬化，提示其结局可能并非良性[13]。早期服用生玉米淀粉能够改善患者的预后[6，7，14，15]。

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（收稿日期：2020-01-07）