尿微量白蛋白/肌酐与颈动脉内膜中层厚度相关性研究

修子冉 高政南 吴君

[摘要] 目的 探討尿微量白蛋白/肌酐（UACR）与颈动脉内膜中层厚度（CIMT）相关性。 方法 选取2011年8～12月期间，接受中国2型糖尿病患者肿瘤发生风险的流行病学研究的年龄≥40周岁的居民9471例，测量腰臀比、BMI、血压、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、UACR、CIMT值。根据CIMT分为两组：CIMT正常组和CIMT增厚组，比较两组UACR是否有差异;将CIMT增厚人群根据UACR分为三个亚组：CIMT增厚A组、CIMT增厚B组、CIMT增厚C组，比较三组CIMT是否存在差异;分析UACR与CIMT之间的相关性。 结果 ①CIMT增厚组UACR值及尿蛋白异常的发病率较CIMT正常组明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）;②CIMT增厚人群三组中随着UACR增高CIMT增厚，差异有统计学意义（P<0.05）;与CIMT增厚A组相比B组CIMT明显增厚，差异有统计学意义（P<0.05）。与CIMT增厚A组B组比较，C组CIMT无明显增厚（P>0.05）;③Pearson相关分析显示UACR与CIMT呈正相关（P<0.05）;④多元逐步回归显示UACR与CIMT无相关性（β=0.013，P=0.898）。 结论 ①CIMT增厚人群较CIMT正常人群，UACR水平及UACR患病率增高;②UACR与CIMT有相关性，UACR是动脉粥样硬化的伴发因素之一，但并不是独立危险因素。

[关键词] 颈动脉内膜中层厚度;尿微量白蛋白/肌酐;动脉粥样硬化;患病率

[中图分类号] R543          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）12-0013-05

[Abstract] Objective To investigate the correlation between urinary albumin creatinine ratio（UACR） and carotid intima-media thickness（CIMT）. Methods A total of 9 471 residents who were ≥40 years and underwent an epidemiological study of the risk of tumors for type 2 diabetes in China from August to December 2011 were selected. The waist-hip ratio（WHR）， body mass index（BMI）， blood pressure， fasting blood-glucose（FBG）， 2h postprandial hyperglycemia， glycated hemoglobin， total cholesterol， triglycerides， high density lipoprotein cholesterol， low density lipoprotein cholesterol， UACR， and CIMT values were measured. They were divided into two groups according to CIMT： normal CIMT group and CIMT thickened group， and the differences in UACR between the two groups were compared; CIMT thickened people were divided into three subgroups according to UACR： CIMT thickened group A， CIMT thickened group B and CIMT thickened group C， and the difference in CIMT between the three groups was compared; the correlation between UACR and CIMT was analyzed. Results ①The UACR value and the incidence of urinary protein abnormalities in the thickened CIMT group were significantly higher than those in the normal CIMT group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. ②CIMT increased in the three CIMT thickened groups with the increase of UACR， and the differences were statistically significant（P<0.05）; compared with CIMT thickened group A， CIMT in group B was significantly thicker， and the difference was statistically significant（P<0.05）; compared with CIMT thickened group A and group B， CIMT in group C had no significant thickening（P>0.05）. ③Pearson correlation analysis showed that UACR was positively correlated with CIMT（P<0.05）. ④Multiple stepwise regression showed that UACR and CIMT had no correlation（β=0.013， P=0.898）. Conclusion ①The population with thickened CIMT has a higher UACR level and the prevalence of UACR than those with normal CIMT. ②UACR is related to CIMT. UACR is one of the associated factors of atherosclerosis， but it is not an independent risk factor.

[Key words] Carotid intima-media thickness; Urinary albumin creatinine ratio; Atherosclerosis; Prevalence

目前，心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD）是世界范围内导致死亡和残疾的主要原因[1]，这已成为一个严重的社会问题。预测心血管疾病的发生风险是心血管疾病一级预防中的重要基础，高风险的患者应该尽早被识别，并且给予最大化效益/成本比率的治疗[2]。动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是心血管疾病的病理基础。早期的病理改变是动脉内膜的增厚，因此颈动脉内膜中层厚度（Carotid intima-media thickness，CIMT）目前已经被作为动脉粥样硬化监测指标[2]，尤其对无症状而存在心血管疾病发生危险因素者。因此，CIMT的早期筛查对于预防动脉粥样硬化、减少心脑血管并发症有着重要的临床价值。

微量白蛋白尿（Microalbunminuria，MAU）是诊断早期糖尿病肾病的指标。近来研究显示，MAU还可作为AS的强烈危险预测因子[3]。Borch等经过10年对2085例无糖尿病、冠心病、肾脏疾病等的患者进行前瞻性研究，发现MAU独立于其他危险因素与急性心肌梗死、无症状性缺血性心肌病的发生相关[4]。多项临床试验证实，MAU是大血管病变的危险因素，也与大血管病变终点事件（如死亡率）密切相关[5]。由此可见，MAU不是仅与糖尿病、慢性肾功能不全及高血压相关，而是与心血管疾病更紧密的连接在一起。

虽然目前研究证明MAU可以作为预测心血管终点事件的独立危险因素，且大量国内外Javad Alizargar[6]、Agewall等[7]的研究在校正血压、年龄、HbA1c等危险因素之后，结果显示尿微量白蛋白/肌酐（urine trace albumin to creatinine ratio，UACR）不是CIMT的独立危险因素。而Athanasios Roumeliotis[8]、 Da Hea Seo等[9]研究显示校正危险因素后，发现UACR是CIMT的独立危险因素。本研究以UACR作为尿微量白蛋白的检测方法，通过对大规模人群的流行病学调查进行横断面研究，分析UACR与颈动脉内膜中层厚度的相关性，从而了解UACR是否可以作为动脉粥样硬化的预警、筛查指标。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2011年8～12月期间依托中华医学会发起的中国2型糖尿病肿瘤发生风险流行病学调查，纳入年龄≥40岁社区居民10 300例，排除各种急性慢性感染、应激状态、精神异常、近3个月内应用糖皮质激素、信息缺失者，最终纳入9471例。根据《卫生部脑卒中筛查与防治指导规范》（2012版）：CIMT≥1.0 mm为颈动脉内膜增厚。将入选的9471例患者分为CIMT正常组（CIMT<1.0 mm）和CIMT增厚组（CIMT≥1.0 mm）。按照《中国糖尿病肾病防治指南2019》：将尿白蛋白/肌酐≥30 mg/g定义为尿白蛋白/肌酐异常[10]。将CIMT增厚组人群分为三个亚组：CIMT增厚A组即CIMT增厚合并UACR正常组（UACR<30 mg/g），CIMT增厚B组即CIMT增厚合并微量蛋白尿组（UACR≥30 mg/g且<300 mg/g），CIMT增厚C组即CIMT增厚合并大量蛋白尿组（UACR≥300 mg/g）。本研究已通过我院伦理委员会审核，患者均签署知情同意书。

1.2研究方法

1.2.1人员组成  作为一项横断面研究，所有参加普查的居民均已签订知情同意书，调查人员由30多名人员组成，均接受过上海交通大学附属瑞金医院培训。

1.2.2 基线资料的采集  向所有参加普查者发放调查问卷，包括姓名、性别、吸烟、饮酒、饮茶、体育运动、睡眠情况情绪量表等。测量身高、体重、血压、腰围、臀围，实验室检查：隔夜空腹12 h以上，采集静脉血，测定空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、肝功、肾功、甲状腺功能、脂代谢水平、尿微量白蛋白/肌酐等。无糖尿病病史居民行75 g口服葡萄糖耐量试验，测定服糖后2 h血浆葡萄糖水平;有糖尿病病史居民行馒头餐实验，测定餐后2 h血糖（postprandial 2 hours blood glucose，2 hPG）。

1.2.3 生化項目测定方法  FPG、2hPG测定采用己糖激酶法。血脂测定：胆固醇（cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）采用酶法测定，高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）采用匀相法测定，HbA1c采用高压液相法测定，尿微量白蛋白采用速率散射比浊法测定，尿肌酐采用肌氨酸氧化酶法测定，尿蛋白排泄率用UACR表示，计算UACR（mg/g）=尿微量白蛋白/尿肌酐*88400。颈动脉行超声检查，并以CIMT作为其结果录入数据。

1.3 观察指标

观察各组资料的年龄、舒张压、收缩压、脉压、体重指数（body mass index，BMI）、腰臀比、HbA1c、FPG、2 hPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、UACR及CIMT等指标，并分析UACR与CIMT的相关性。

1.4 统计学方法

全部数据采用SPSS20.0统计软件包分析处理，主要统计指标均进行正态性及方差齐性检验，计量资料正态分布用（x±s）表示，计量资料非正态资料用M（Q25～Q75）表示，两组均数比较采用成组t检验，多组间比较采用方差分析。计数资料以率表示，率比较采用χ2检验。采用Pearson相关分析及多元线性回归分析进行相关性分析。以P<0.05为差异有统计学意义。2 结果

2.1 CIMT正常组与CIMT增厚组比较

2.1.1 两组一般临床特征比较  本研究共入组9471例，其中CIMT正常组3905例，CIMT增厚组5566例，CIMT增厚组患者的年龄、BMI、腰臀比、收缩压、舒张压、脉压、HbA1c、FPG、2 hPG、UACR均明显高于CIMT正常组，差异有统计学意义（P<0.05）;HDL-C、LDL-C、TC、TG两组无统计学差异（P>0.05），见表1。

2.1.2 两组UACR构成比比较  CIMT正常组研究对象共3905例，其中UACR正常、微量蛋白尿、大量蛋白尿分别占93.8%、5.5%、0.7%。CIMT增厚组研究对象共5566例，UACR正常者、微量蛋白尿、大量蛋白尿者分别占89.8%、9.1%、1.1%。结果提示：CIMT正常组与CIMT增厚组UACR异常的构成比差异有统计学意义（χ2=44.985，P<0.05）（表2）。

2.2 CIMT增厚人群三个亚组CIMT值比较

随着UACR增高CIMT增厚，差异有统计学意义（P<0.05）;CIMT增厚B组较A组CIMT明显增厚，差异有统计学意义（P<0.05）。CIMT增厚C组较B组CIMT无明显增厚（P>0.05）（表3）。

2.3 UACR与CIMT的相关分析

Pearson相关分析显示，UACR与CIMT呈正相关（r=0.095，P=0.000）。

2.4 多元线性逐步回归

以CIMT为因变量，以年龄、性别、BMI、腰臀比、收缩压、舒张压、FPG、2 hPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1c、UACR为自变量进行多元线性逐步回归分析，结果示年龄、收缩压、HbAlc、腰臀比、BMI与CIMT呈正相关（P<0.05），性别、舒张压与CIMT呈负相关（P<0.05），FPG、2 hPG、HDL-C、LDL-C、TC、TG与CIMT无相关性（P>0.05）（表4）。

3 讨论

尿微量白蛋白是指在尿中出现微量白蛋白，白蛋白是血液中的正常蛋白质，生理条件下尿液中仅出现极少白蛋白，尿微量白蛋白反映肾脏异常渗漏蛋白质，目前国际通常采用UACR作为尿微量白蛋白的诊断指标。按照《中国糖尿病肾病防治指南2019》：将尿白蛋白/肌酐≥30 mg/g定义为尿白蛋白/肌酐异常。MAU是早期糖尿病肾病的诊断指标，近年研究显示，MAU不仅是肾小球毛细血管内皮受损的重要标志，而且尿白蛋白排泄率增高的患者血管内皮依赖性舒张功能受损，推断MAU可能是冠心病患者内皮功能广泛受损的标志，MAU反映了全身血管内皮受损的存在，提示其与全身大血管病变密切相关[11]。

AS是大血管病变的病理改变，逐渐累积到全身血管，早期往往无症状，仅表现为血管内膜厚度增加及（或）粥样硬化斑块形成。由于頸动脉所处的位置表浅，而且无其他器官的干扰，图像清晰，检查方便，颈动脉可以作为全身大、中动脉的一个指标，其动脉粥样硬化程度和脑动脉、冠状动脉及外周动脉的硬化性疾病相关，因此测量CIMT可作为早期动脉粥样硬化的替代指标[12-14]。无创检测与心血管风险相关的早期血管病变在日常临床实践中越来越重要。目前已有的研究大部分是基于MAU与心血管终点事件的相关性，而MAU是否是大血管病变早期替代指标CIMT独立危险因素仍存在争议。

本研究随机选取大连地区社区人群作为调查对象，全面研究UACR与CIMT的相关性，以评价UACR对动脉粥样硬化的预测、筛查作用。结果显示UACR与CIMT呈正相关，且CIMT增厚组人群中随着UACR的增高，CIMT增厚，提示UACR可能与AS的发展及严重程度相关。这与美国一项大型流行病IRAS调查[15]及Kajingulu FM等[16]的研究结果一致。目前UACR与CIMT存在相关性的机制尚不明确，多数学者认为内皮损伤可能是主要原因，大量研究提示MAU与内皮损伤因子如一氧化氮、血管性血友病因子及血栓调节蛋白明显相关，并且MAU可以反映冠心病患者体内的亚临床炎症状态，由此可见MAU可以间接评估内皮功能[17]。微量白蛋白尿是全身性血管内皮损伤的一种标志，当血管内皮损伤后其通透性增加，导致白蛋白的泄漏，同时纤维蛋白原、血管性血友病因子等的漏出也增加，使机体血液凝集和纤溶系统发生改变;此时血管内皮细胞损伤时释放血管活性物质，如一氧化氮、血管性血友病因子、内皮素等，这些物质使肾小球毛细血管的张力改变，进而引起肾脏血流动力学变化，加重MAU的漏出，当血管内皮损伤时，动脉壁对脂质微粒的通透性增加，血浆蛋白同时也可通过受损的内皮细胞渗透至内膜下，产生慢性炎症，继而促进动脉硬化的发生[18]。

在本研究中，校正血压、年龄、性别、BMI、HbA1c、血脂、血糖等危险因素之后，UACR不是CIMT的独立危险因素。这与Javad Alizargar[6]、Agewall等[7]的研究结果一致。另外，有研究显示UACR与CIMT在校正血糖、血压、年龄、BMI等危险因素后两者仍相关：如Athanasios Roumeliotis[8]、Da Hea Seo等[9]研究，本文结果与上述研究结果不一致，考虑原因：①研究对象不同：本研究对象包括健康人群、糖尿病患者、高血压患者以及产生蛋白尿的人群，是社区普查人群，但上述研究人群为单纯已患心血管疾病或糖尿病，或是尿微量白蛋白正常的人群，人群组成相对单一。②样本量不同：本研究为9471例，样本量大，而上述Athanasios Roumeliotis等[8]研究中，样本量相对较少。

本研究中结果显示，CIMT增厚组较CIMT正常组UACR水平增高，提示MAU易导致动脉粥样硬化形成，这与国内外研究一致[6-11]。在本研究中CIMT增厚人群中大量蛋白尿组与微量蛋白尿组CIMT没有差异，这与既往研究不符，考虑原因可能有以下几点：①与大量蛋白尿患者应用ARB或ACEI类降压治疗从而减少蛋白尿有关。近年来大量的研究证实[19]，血管紧张素Ⅱ能诱导生长因子、原癌基因C-fos、C-myc、C-jun的表达，导致血管内皮细胞的生长和增殖，内皮细胞功能紊乱，内皮细胞释放嗜酸性化学物质，使嗜酸粒细胞黏附和聚集，发生慢性炎症，最终诱发粥样斑块形成。另外，细胞内钙超载也可导致动脉粥样硬化。ACEI/ARB通过抑制血管紧张素转换酶（ACE）、阻滞肾素-血管紧张素（RAS）系统，进而抑制血管的收缩、增殖，改善血管内皮功能、抑制炎症、抑制平滑肌细胞增殖等来治疗动脉硬化[20-21]。②可能与该人群中已应用他汀药有关，目前越来越多的患者对他汀药物的认识增加，他汀药的应用不断增多，他汀类药物除了可以降低胆固醇，还可以稳定斑块、改善血管内皮、防止血栓、逆转动脉粥样硬化[21]。

综上所述，在本研究中，UACR异常人群更容易发生CIMT增厚，提示UACR可能是AS一个重要的预测因子，早期筛查UACR对于防治AS和预测心血管事件有重要价值。由于未能排除服用其他药物及病程对UACR及CIMT的影响，未发现大量蛋白尿组与微量蛋白尿组CIMT有差异，期待有排除药物、病程影响的大样本调查进一步研究UACR与CIMT的相关性。UACR作为一种快捷、简单、非损伤的检测方法，在AS、心血管疾病领域中的预测及筛查作用必将越来越大。

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（收稿日期：2020-01-07）