司维拉姆与碳酸钙D3调节慢性肾衰竭血液透析患者钙磷水平的有效性及安全性观察

张青 彭卫平 欧阳奋竞

[摘要] 目的 观察司维拉姆与碳酸钙D3调节慢性肾衰竭维持性血液透析（maintenance hemodialysis MHD）患者钙磷水平的有效性及安全性。 方法 选取2018年6月～2019年4月本院血液透析中心慢性肾衰竭MHD治疗患者70例，根据口服降磷药物不同分为观察组和对照组各35例，观察组予碳酸司维拉姆片降磷，对照组予碳酸钙D3片降磷，觀察期间两组均根据血磷水平变化调整降磷药物用量，观察疗程均6个月。比较两组患者治疗前后血磷、血钙、钙磷乘积、全段甲状旁腺激素（immunoreactive parathyroid hormone，iPTH）水平，两组总有效率及药物不良反应发生率。 结果 观察组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗后血磷、钙磷乘积、iPTH均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后观察组血磷、钙磷乘积、iPTH水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗后血钙均低于治疗前，但差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后观察组血钙低于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 碳酸钙D3与司维拉姆均可有效调节血磷水平，降低MHD患者高磷血症，改善钙磷代谢紊乱，且司维拉姆疗效较碳酸钙D3更明显，两组均未发生严重不良反应，安全性好，适宜临床推广应用。

[关键词] 司维拉姆;碳酸钙D3;慢性肾衰竭;血液透析;高磷血症

[中图分类号] R692.5          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）12-0050-04

[Abstract] Objective To observe the effectiveness and safety of sevelamer and calcium carbonate D3 in regulating calcium and phosphorus levels in maintenance hemodialysis patients with chronic renal failure. Methods 70 MHD patients with chronic renal failure treated in our hospital's hemodialysis center from June 2018 to April 2019 were selected. They were divided into observation group and control group，with 35 patients in each group. The observation group was given phosphorus reduction by sevelamer carbonate. And the control group was given calcium carbonate D3 tablets to reduce phosphorus. During the observation period，the dosage of dephosphorization drugs in both groups was adjusted according to changes in blood phosphorus levels，and the observation course was 6 months. The levels of blood phosphorus，blood calcium，calcium-phosphorus product，and total immunoreactive parathyroid hormone（iPTH） before and after treatment were compared between the two groups. The total effective rate and the incidence of adverse drug reactions were compared between the two groups. Results The total effective rate in the observation group was significantly higher than that in the control group，and the difference was statistically significant（P<0.05）. The blood phosphorus，calcium-phosphorus product，and iPTH after treatment were lower in the two groups than those before treatment，and the differences were statistically significant（P<0.05）. After treatment，the blood phosphorus，calcium-phosphate product，and iPTH levels in the observation group were significantly lower than those in the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）.The blood calcium after treatment in both groups was lower than those before treatment，but the difference was not statistically significant（P>0.05）. After treatment，the blood calcium in the observation group was lower than that in the control group，but the difference was not statistically significant（P>0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion Both calcium carbonate D3 and sevelamer can effectively regulate blood phosphorus levels，reduce hyperphosphatemia in patients with MHD，and improve calcium and phosphorus metabolism disorders. The efficacy of sevelamer is more obvious than that of calcium carbonate D3，and no serious adverse reactions occurred in both groups. They have good safety and are suitable for clinical application.

[Key words] Sevelamer; Calcium carbonate D3; Chronic renal failure; Hemodialysis; Hyperphosphatemia

高磷血症是严重影响维持性血液透析患者生活质量的十分常见的并发症，该症状能够引发甲状旁腺激素水平升高和腎性骨病，而且是血管与瓣膜钙化的启动因子，高血磷、高血钙以及钙磷乘积升高均与血管钙化呈正相关。高磷血症不仅是使MHD患者生活质量降低的独立危险因素，而且是导致MHD患者病死的主要原因[1]。近年来，临床给予维持性血液透析患者辅以口服司维拉姆降磷治疗，可有效控制血磷水平，改善肾功能，延缓肾性骨病和骨代谢异常的进展。笔者为探讨司维拉姆治疗慢性肾衰竭MHD患者高磷血症的有效性及安全性进行了本研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取本院2018年6月～2019年4月收治的行维持性血液透析的慢性肾衰竭患者70例，纳入标准：在本院接受维持性血液透析治疗，病情稳定，一般营养状况良好;符合慢性肾衰竭的诊断标准[2];行MHD治疗>6个月;每周透析3次，每次透析时间为4 h;入组透析前测定血磷值>1.78 mmol/L，符合高磷血症的诊断标准[3]，测定血钙<2.5 mmol/L且>2.0 mmol/L，血iPTH>300 pg/mL。排除标准：精神神经疾病者、哺乳期或妊娠期妇女、心肝肺等重要器官功能障碍者、血液或免疫等系统性疾病、肿瘤或感染性疾病活动期、临床资料不全者、不足18岁或超过80岁;吞咽障碍或胃肠功能异常者。按照随机法分成观察组（司维拉姆片降磷）和对照组（碳酸钙D3片降磷），每组35例。观察组中，男23例，女12例，平均年龄（53.8±16.6）岁，原发病包括慢性肾炎19例，糖尿病3例，高血压10例，其他3例。对照组中，男21例、女14例，平均年龄（48.3±19.4）岁，原发病包括慢性肾炎15例，糖尿病7例，高血压8例，其他5例。两组基线资料均衡，具有可比性，见表1。本研究经过我院伦理委员会批准，所有患者均签署相关知情同意书。

1.2 方法

所有入组病例均接受限制摄入高磷食物及低盐、低脂、优质蛋白饮食方面的健康教育，均在入院后完善相关检查，并按个体化方案进行原发病的治疗如降压、降脂、控制血糖、纠正贫血、防治感染等。全部患者均接受规律血液透析，每周透析3次，4 h/次，应用费森尤斯血液透析机、空心纤维透析器及碳酸氢盐透析液，血流量（180～250） mL/min，透析液流量500 mL/min，每次超滤量0～4 L，采用普通肝素钠或低分子肝素钠抗凝。根据不同的口服降磷药物分为对照组和观察组，对照组给予碳酸钙D3片（江苏惠氏制药有限公司，国药准字H10950029，规格：0.6 g/片），0.6 g/次，2次/d。观察组给予碳酸司维拉姆片[赛诺菲（杭州）制药有限公司，国药准字J20130160，规格：800 mg/片]，每月监测血钙及血磷水平，根据钙磷水平调整用药剂量：血磷值≥2.42 mmol/L时，起始剂量为1.6 g，3次/d，每天最多服用7.2 g，每次最大量为2.4 g;血磷值（1.78～2.42） mmol/L时，服用0.8 g，3次/d;血磷浓度（1.13～1.78） mmol/L 时，维持剂量不变;血磷值≤1.13 mmol/L 时，则将药量每次减少0.8 g或停用。两组疗程均为6个月。两种药物均随餐服用，碳酸钙D3餐中嚼服，碳酸司维拉姆餐中整片吞服。

1.3 观察指标

1.3.1 检测血钙、血磷、甲状旁腺素水平及计算钙磷乘积  分别于首次治疗前和治疗6个月后透析结束时停止血泵，于管路动脉端采取血标本4 mL，采用全自动生化分析仪检测血钙、血磷值，采用全自动荧光免疫分析仪检测甲状旁腺素水平（iPTH），上述实验室指标均由本院检验科统一检测并购买同批次试剂盒，根据测得的血钙值、血磷值计算钙磷乘积。

1.3.2 根据治疗后血磷水平评价两组疗效[3]  （1）显效：血磷水平<1.78 mmol/L;（2）有效：血磷水平与治疗前比较下降25%，但仍高于1.78 mmol/L;（3）无效：未达到上述标准。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.3.3 不良反应情况  不良反应包括恶心呕吐、便秘、腹胀、高钙血症、低钙血症等。

1.4 统计学处理

应用SPSS 21.0统计学软件进行统计分析。计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血钙、血磷、钙磷乘积、iPTH水平比较

两组治疗前血钙、血磷、钙磷乘积、iPTH水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后血磷、钙磷乘积、iPTH水平均明显下降（P<0.05），且治疗后观察组血磷、钙磷乘积、iPTH水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗后血钙水平均下降，但差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后观察组血钙水平低于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.2 两组临床疗效比较

观察组降磷治疗总有效率为91.4%，明显高于对照组的71.4%，差异有统计学意义（χ2=4.629，P<0.05），见表3。

2.3 两组不良反应发生率比较

观察组不良反应发生率为8.6%，明显低于对照组的17.1%，差异无统计学意义（χ2=0.510，P>0.05），见表4。

3 讨论

磷是人体内重要的微量元素，血磷浓度由肠道对磷的吸收及肾的排泄进行调节[4]。在慢性肾脏病的整个病程中磷代谢异常一直在发挥着重要作用，慢性肾脏病早期磷潴留激活多条代偿路径维持血磷稳定，但当慢性肾脏病进展至终末期，肾功能持续下降，肾排磷能力减弱， 肾小管对钙的重吸收能力下降，代偿路径已无法维持血磷稳定，出现低钙高磷血症，进而导致继发性甲状旁腺机能亢进。有研究表明[5]，约有70%的维持性血液透析患者存在钙磷代谢紊乱及甲状旁腺机能亢进。血磷长期过高会促进骨骼中钙、磷释放，且部分患者高磷血症及低钙血症加重会刺激甲状旁腺激素大量分泌，继发甲状旁腺功能亢进，导致肾小管排磷能力进一步下降，以及由钙磷乘积上升造成转移性钙化，不仅导致骨质疏松、骨折、骨软化等肾性骨病的发生，而且促进患者心脏瓣膜及血管钙化，使慢性肾脏病患者心、脑血管事件危险性增加，严重降低了患者的生存质量[6]。研究发现，MHD患者血磷每增加1 mg/dL，病死风险增加18%。而当血磷控制在（1.13～1.78）mmol/L时，病死风险降低38%，而在修正其他危险因素后，口服磷结合剂可降低30%的死亡风险[7]。因此探讨更加高效、科学的高磷血症治疗方案，积极纠正MHD患者高磷血症，有效控制矿物质和骨代谢异常，从而改善患者的生存质量，延缓病情进展，已成为肾病医学领域尤为关注的课题[8]。

MHD患者高磷血症主要缘于膳食中控磷不足和血液透析不充分有关。3KDIGO指南推荐3D原则控制高磷血症，即限制磷的摄入量，强化血液透析以及使用磷结合剂[9]。限制磷的摄入量主要通过限制食物中的蛋白质，但是过度限制蛋白质的摄入会导致患者出现营养不良、负氮平衡等，甚至可能抵消降磷带来的获益，危及患者的生命安全[10]。充分的透析治疗可有效清除患者体内多余的磷，每周的透析总时间是影响除磷效果最重要的因素，有研究表明，在不使用磷结合剂时，每位患者平均每周需要透析24～48 h才能控制血磷水平<1.45 mmol/L[11]。然而目前国内常规的透析方案是每周3次，每次4  h，每周共12 h的透析清除血磷力度有限，所以应辅以口服磷结合剂减少机体吸收磷的量，同时能确保患者得到充足的蛋白质供应。传统的口服磷结合剂主要分金属和非金属两大类，前者主要有氢氧化铝、碳酸钙D3等，后者主要为碳酸司维拉姆等。长时间服用含铝的磷结合剂可导致铝蓄积，引起骨骼肌产生中毒现象，损害中枢神经系统，引起痴呆等不良反应，现已基本不使用。此外，碳酸钙D3等含钙磷结合剂价格便宜且使用方便，是传统的磷结合剂，但长时间服用含钙的磷结合剂易导致高钙血症，钙磷乘积值升高，加速心脏瓣膜、血管等组织的钙化，导致心血管疾病的发病风险及死亡率增加。司维拉姆是非金属的磷结合剂，是一种口服不被人体吸收的离子交换树脂，内含大量胺基，具有良好的亲水性，其在胃肠道中体积会膨胀至原本的6～8倍，打开其内部空间，通过氢键与磷酸根进行离子交换和结合，促使结合物随粪便排出体外，达到调控血磷的治疗目标[12]，其与磷酸盐的结合高效而快速。刘绥军等[13]研究结果证实，司维拉姆治疗慢性肾衰竭的高磷血症患者可有效降低其血磷水平，提高预后效果。

与上述分析一致，本研究以70例MHD合并高磷血症的患者作为研究对象，观察组使用非含钙磷结合剂盐酸司维拉姆治疗高磷血症，对照组使用碳酸钙D3治疗高磷血症，发现观察组降磷治疗总有效率为91.4%，明显高于对照组的71.4%，差异有统计学意义（χ2=4.629，P<0.05）。两组治疗后血磷、钙磷乘积、iPTH水平均较治疗前明显下降（P<0.05），且治疗后两组间比较，观察组下降幅度明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗后血钙呈下降趋势，且治疗后观察组血钙水平低于对照组，但差异均无统计学意义（P>0.05），提示碳酸钙D3与司维拉姆均可有效调节MHD患者的血磷、钙磷乘积、iPTH水平，治疗高磷血症，且不升高血钙，副反应不多，且未发生严重不良反应，是一种理想的降磷药物，临床疗效确切，安全性较高。本研究结论与牛丹等[14]研究相近。周宏久等[15]研究发现，口服司维拉姆的患者出现高血钙的概率比使用含钙磷结合剂的患者更低，但本研究中观察组有3例患者出现不良反应，对照组有6例患者出现不良反应，不良反应发生率较低，主要表现为恶心、呕吐、腹痛、便秘、低钙血症、高钙血症，但程度轻微，通过饮食调理、润肠通便、适量补钙等对症处理即可改善，无出现因不能耐受不良反应而停药者，组间比较差异无统计学意义，未观察到两组间高钙血症的统计学差异，可能需要继续扩大样本量及治疗时间得出更科学的结论。

综上所述，对MHD患者采用碳酸司维拉姆或碳酸钙D3治疗均能够显著降低MHD患者血磷水平及钙磷乘积，改善钙磷代谢紊乱及甲状旁腺机能亢进，延缓病情进展，且司维拉姆疗效较碳酸钙D3更明显，两药均未发生严重不良反应，安全性好，适宜临床推广应用。但本研究纳入病例数较少，历时较短，司维拉姆在改善MHD患者心脏瓣膜及血管钙化、降低心脑血管事件等方面的优势，以及是否存在长期用药蓄积引起不良预后等尚需更长时间的研究才能明确。

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（收稿日期：2020-01-17）