营养性维生素D缺乏

武继宏 毛桂龙

(北京清华长庚医院，北京 102218)

1 概述

营养性维生素D缺乏是引起佝偻病的最主要原因，在我国维生素D缺乏性佝偻病仍在婴幼儿中较常见。维生素D缺乏在20世纪已被列为国际公共卫生问题而受到医学界的重视，并制定和积极推进对婴幼儿补充维生素D的干预措施。目前，营养性维生素D缺乏性佝偻病的发病率已明显降低，但在发展中国家仍然是一个重要的问题。其发病特点是，在不同年龄段患病率不同，婴幼儿特别是小婴儿、学龄儿童是维生素D缺乏的高危人群；在不同地区儿童患病率也不同，北方佝偻病患病率高于南方。近年，随着婴幼儿儿童保健工作的积极开展，我国营养性维生素D缺乏性佝偻病发病率已呈现逐年降低趋势，发病程度也趋向轻度。

2 定义

维生素D是一组类固醇衍生物，属于脂溶性维生素，主要包括维生素D2(麦角骨化醇)和维生素D3(胆骨化醇)。维生素D缺乏会引起体内钙、磷代谢失常，导致长骨干骺端和骨组织矿化不全，以致骨骼发生病变。佝偻病是维生素D缺乏导致骨骼病变的全身慢性营养性疾病，也是维生素D缺乏的最严重阶段。

3 维生素D的来源

维生素D2主要存在于植物中，维生素D3是由人体或动物皮肤中的7-脱氢胆固醇经与日光中紫外线光化学作用转变而来，也是人体内维生素D的主要来源。婴幼儿体内维生素D来源主要有以下三种途径。

3.1 母体-胎儿的转运 胎儿主要在孕后期通过胎盘从母体获得少量维生素D。

3.2 肠道吸收 天然食物中、母乳中维生素D含量均较少，一般配方奶中均含有适量的维生素D，故以配方奶喂养为主的婴儿一般无需额外补充维生素D。

3.3 皮肤光照合成 是人体维生素D的主要来源。

4 维生素D的代谢及生理功能

4.1 代谢途径 维生素D2与维生素D3在人体内都是没有生物学活性的，维生素D2通过小肠淋巴管吸收，维生素D3可直接吸收入血，它们入血后与血浆中的维生素D结合蛋白(DBP)结合后转运到肝脏，然后在肝脏经第一次羟化，生成25-(OH)D。25-(OH)D是维生素D在人体血液中的主要形式，其后再与α-球蛋白结合转运到肾脏，完成第二次羟化，生成1,25-(OH)2D，1,25-(OH)2D是维生素D的主要活性形式。

4.2 生理功能 1,25-(OH)2D主要与DBP结合发挥其生物学效应，它被认为是一种类固醇激素，通过其核受体发挥调节基因表达的作用。维生素D已被证明是体内钙内稳态的重要生物调节因子之一，是维持体内钙、磷代谢平衡的主要激素之一，主要通过作用于其靶器官(肠、肾、骨)而发挥其抗佝偻病的主要生理功能。另外，随着近年来对维生素D研究的深入，发现维生素D具有广泛的生理作用，维生素D参与全身多种细胞的增殖、分化和凋亡，同时维生素D缺乏与人体免疫功能异常、心血管疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤等均密切相关。

5 维生素D代谢的调节

5.1 自身反馈作用 维生素D的合成与分泌受机体血液25-(OH)D浓度的反馈调节，当生成的1,25-(OH)2D的量达到一定水平，也可抑制25-(OH)D在肝内的羟化及1,25-(OH)2D在肾脏的羟化过程。

5.2 血钙、磷浓度与甲状旁腺、降钙素调节 肾脏生成1,25-(OH)2D间接受血钙浓度调节。当血钙过低时，甲状旁腺激素(PTH)分泌增加，PTH刺激肾脏1,25-(OH)2D合成增多，从而激活破骨细胞活性，提升血钙升高。反之血钙过高时，降钙素(CT)分泌，抑制肾小管羟化合成1,25-(OH)2D。另外，血磷降低可直接促进1,25-(OH)2D的增加。

6 维生素D缺乏的诊断

6.1 高危因素

6.1.1 胎儿期储存不足 母亲妊娠期，特别是妊娠后期维生素D贮存不足、母亲慢性疾病、胎儿早产、双胎等均是导致新生儿体内维生素D贮存不足的原因。

6.1.2 日照不足 是造成儿童维生素D缺乏的最主要高危因素。现今儿童普遍存在户外活动不足，加上建筑物遮挡、大气污染等导致能接触到的紫外线减少，以及衣服遮挡等都限制了由阳光照射产生足量的维生素D。

6.1.3 饮食摄入不足 母乳中维生素D含量较低，单纯母乳喂养的患儿容易出现维生素D缺乏。另外，牛乳、羊乳、禽蛋黄、肉类等维生素D含量均较低，谷类、蔬菜、水果中几乎不含维生素D。天然食物中只有深海鱼的肝脏中维生素D含量较丰富，故多数儿童摄入维生素D均存在不足。

6.1.4 生长速度过快，需要增加 早产、双胎儿生长发育快，需要更多的维生素D，而体内贮存不足，如得不到及时补充，则维生素D缺乏越发加重。婴儿早期生长速度较快，同样易出现维生素D缺乏。

6.1.5 疾病及药物影响 胃肠道疾病影响消化吸收功能，导致维生素D吸收不良，慢性肝脏疾病可阻碍维生素D羟化。另外，一些抗结核药及抗癫痫药物可加速1,25-(OH)2D的分解，糖皮质激素也有对抗维生素D对钙的转运功能。

6.2 临床表现

6.2.1 轻度维生素D缺乏 佝偻病早期，可无特异性表现，但可出现低钙性抽搐、生长损害、哭闹、易激惹等，少数也可出现骨折风险增加、肌肉疼痛等。另外可以出现免疫功能异常、急性感染易感性增加，自身免疫病、神经肌肉疾病、肾脏疾病、皮肤疾病、肿瘤、心血管疾病等易感性增加。

6.2.2 维生素D缺乏性佝偻病 是维生素D缺乏的最严重阶段，发病高峰在3～18月龄之间。本病的发生发展是一个连续过程，依病变程度可分为早期、活动期、恢复期和后遗症期。

6.2.2.1 早期(初期) 多见于＜6个月，特别是＜3个月的小婴儿。主要表现为夜惊、易激惹、多汗、摇头、枕秃等非特异性神经兴奋性增高症状。此期多无骨骼病变，实验室检查可发现血25-(OH)D降低，PTH升高，血钙、血磷降低，碱性磷酸酶正常或稍高。骨X线长骨干骺端无异常或见临时钙化带模糊变薄、干骺端稍增宽。

6.2.2.2 活动期(激期) 早期维生素D缺乏未得到及时纠正发展所致，常见于3个月至2岁婴幼儿，骨骼体征：＜6月龄婴儿，可见颅骨软化(乒乓球感)；＞6月龄婴儿，可见方颅、手(足)镯、肋串珠、肋软骨沟、鸡胸、O型腿、X型腿等。实验室检查：血钙、血磷多降低，碱性磷酸酶增高，血25-(OH)D、1,25-(OH)2D均明显降低。骨X线长骨干骺端临时钙化带模糊消失，干骺端变宽，呈毛刷状或杯口状，骨骺软骨盘加宽＞2 mm。

6.2.2.3 恢复期 早期或活动期经日光照射或维生素D治疗后症状消失，体征逐渐减轻或恢复。血钙、血磷碱性磷酸酶、25-(OH)D逐渐恢复正常。骨X线可见临时钙化带重现、增宽、密度增加，骨骺软骨盘＜2 mm。

6.2.2.4 后遗症期 经治疗或自然恢复，症状消失，但因前期骨骼改变较严重，不能完全恢复，留有不同程度的骨骼畸形，多见于＞3岁的儿童，骨X线及血生化检查均正常。另外，佝偻病还可根据病情轻重可分为轻度、中度、重度。

6.3 辅助检查

6.3.1 血清25-(OH)D水平 是反应维生素D营养状况的最佳指标。目前建议儿童血25-(OH)D的适宜浓度为＞75 nmol/L(30 ng/mL)，在维生素D的补充治疗的过程中，监测血中25-(OH)D浓度也应达到此值为宜。血中维生素D浓度对应营养状况见表1。

表1 维生素D缺乏判定标准

6.3.2 影像学检查 长骨骨骺端佝偻病的X线改变对于佝偻病的诊断始终具有决定意义，但是骨骼钙丢失＞30%才能在X线上有所表现。对于处于佝偻病早期的患儿，骨X线片多不能有明显改变。其他各期表现见佝偻病各期症状描述。

6.4 其他 维生素D缺乏及佝偻病的诊断，需结合高危因素、临床表现、实验室检查证据综合分析才能作出。

需要强调的是：①佝偻病的一般症状，如多汗、易激惹、夜惊、枕秃等均非本病特异性症状，不可单凭这些症状进行诊断；②佝偻病的骨骼改变尚无统一的诊断说明，症状+体征的诊断也有扩大患病率的可能；③儿童血生化中血清钙、磷、碱性磷酸酶指标，可受儿童生长发育不同阶段生理性改变影响，也可受一些疾病的影响，其结果作为诊断依据还需结合这些情况综合分析；④骨碱性磷酸酶(BALP)是对骨钙化障碍敏感性较高的指标，从理论上可反映骨生成速率，但BALP的影响因素也较多，目前暂不作为维生素D缺乏及佝偻病的诊断指标；⑤因佝偻病早期长骨干骺端X线改变常不明显，但骨矿物质含量(骨密度、骨成分分析)改变敏感性较高，可作为临床诊断的一项辅助参考；⑥X线拍照技术、投射角度、X线的质量、患者活动干扰、阅片经验等也是影响诊断结果的重要因素。

7 鉴别诊断

佝偻病的一般症状，如多汗、易激惹、夜惊、枕秃等多不具备特异性，需注意与可发生此类情况的其他疾病相鉴别，也应注意与儿童生长发育不同阶段的正常生理过程相鉴别。另外，维生素D缺乏性佝偻病需与非维生素D缺乏性佝偻病、内分泌性疾病、骨代谢性疾病相鉴别，多需结合临床表现及实验室检查数据。

8 维生素D缺乏的治疗

治疗的目的在于提高血清维生素D的水平，控制活动期，防治骨骼畸形。

8.1 一般疗法 加强护理、合理饮食(增加富含维生素D饮食)，坚持经常晒太阳(＜6个月婴儿避免直晒)，保持一定的户外活动时间。还需积极预防感染。

8.2 药物疗法 很多人将维生素D缺乏与钙缺乏混为一谈，认为维生素D缺乏性佝偻病是“缺钙”引起，其实不然。人体内钙磷平衡及代谢主要依靠维生素D的调节作用，当机体缺乏维生素D，即使体内有充足的钙，也不能完成钙磷的吸收及沉积，骨骼无法获取生长所需的钙磷而出现骨骼病变，故此时补充维生素D才是关键所在。

8.2.1 维生素D补充 维生素D缺乏及佝偻病的治疗主要为维生素D补充治疗，强调个体化治疗，以口服为主。除纠正症状体征之外，还应根据不同年龄的维生素D需求，补足维生素D后，应继续维持补充，以预防后期继续缺乏。

根据2015年全国佝偻病防治协作组制定的《维生素D缺乏及维生素D缺乏性佝偻病防治建议》，对于0～18岁儿童维生素D缺乏者，维生素D补充方案：应采用口服维生素D2或D3，2 000～4 000 U/d，连服1个月后，改为400～800 U/d维持补充。建议治疗过程中监测血清钙、磷、碱性磷酸酶及25-(OH)D水平。对肥胖吸收不良综合征和服用影响维生素D代谢药物者，应采用大剂量维生素D(2～3倍剂量)治疗。

对于口服困难或存在腹泻等消化道问题影响吸收者，可采用大剂量突击疗法，维生素D 15～30万U/次，肌内注射，1个月后再采用400～800 U/d维持补充。此法不宜应用于新生儿和小婴儿。治疗期间应注意监测患者的症状、体征、血液生化指标，如无改善应考虑其他疾病，还应警惕高钙血症、高钙尿症及维生素D过量。

8.2.2 其他治疗

8.2.2.1 钙剂补充 对于膳食钙摄入相对不足时，在补充维生素D的同时，给予适量的钙剂，对改善症状及促进骨骼发育是有益的。对于婴儿，乳类即可作为优质的钙营养来源。

8.2.2.2 微量营养素补充 维生素D缺乏性佝偻病多伴有锌、铁降低，也应适量的补充，有利于骨骼发育。

8.2.2.3 外科手术 对于严重的骨骼畸形者可采取外科手术矫正。

9 维生素D缺乏的预防

维生素D缺乏及佝偻病的发生与不良的生活方式和营养不均衡有密切关系。由于绝大多数婴幼儿均存在维生素D输入及光照不足的高危因素，故维生素D缺乏的预防就十分重要。做好维生素D的预防，可有效减少佝偻病的发生，减少骨骼畸形以及严重后遗症的发生。这需要从母亲怀孕开始一直到儿童婴幼儿全期，对母亲和婴儿进行全程的干预及指导。要做到“抓早、抓小、抓彻底”。应对维生素D缺乏的预防保健知识进行充分宣传。

9.1 胎儿期预防 孕妇应经常到户外活动，多晒太阳；应保证一定量的摄入富含维生素D、钙、磷和蛋白质等营养物质的食物；防治妊娠并发症，对患有低钙血症或骨软化症的孕妇应积极治疗；妊娠后3个月应补充维生素D，剂量800～1 000 U/d，同时服用钙剂。如有条件，孕妇应监测血25-(OH)D水平，如提示缺乏，应及时给予维生素D制剂治疗。

9.2 0～18岁儿童的预防

9.2.1 保障户外活动 多晒太阳是预防维生素D缺乏及佝偻病最简单有效的措施，应积极宣传、广泛推广，但应“因时、因地、因人而异”。紫外线不能穿过玻璃，应保证儿童在户外直接接触阳关的时间。另外，接受阳光照射应逐渐增加皮肤暴露面积，暴露时间逐渐增多，逐渐达1～2 h/d。＜6个月婴儿应避免阳光直射。

9.2.2 维生素D补充 婴儿出生后应该尽早开始补充维生素D。0～1岁的婴幼儿应至少补充维生素D 400 U/d，≥1岁儿童摄入600 U/d。母乳或配方奶为主的婴儿，一般不需加服钙剂，但如有低钙症状者，应适量补充钙剂。

9.3 高危人群预防 早产儿、低出生体重儿、双胎儿生后即应补充维生素D 800～1 000 U/d。连用3个月后改为400～800 U/d维持补充。对于肥胖儿童或服用影响维生素D代谢及吸收的药物者，至少需补充2～3倍剂量的维生素D。此类患儿应根据医生的指导进行预防。

10 维生素D过量及中毒

维生素D亦为脂溶性维生素，长期过量补充也可导致其在体内蓄积，导致过量或中毒。目前认为：血清1,25-(OH)2D＞100 ng/mL(250 nmol/L)为维生素D过量，血清1,25-(OH)2D＞150 ng/mL(375 nmol/L)为维生素D中毒。但此标准仍存在争议。

维生素D过量主要造成高钙血症、高钙尿症、抑制中枢神经系统和异位钙化。一般认为婴儿 ≥2 000 IU/d长期服用，连续6个月，或2万～5万IU/d连续应用数周，或大剂量突击疗法，连续注射30～60万IU，都可发生中毒。个别患儿对维生素D的敏感性特别高，较低的剂量也可发生中毒。

当过量或中毒发生时应立即停止服用维生素D，高钙血症应限制钙摄入，避免含钙饮食，低磷饮食。可采用口服氢氧化铝等加速钙的排泄，可给予激素、双磷酸盐等抑制钙吸收，严重者可血液透析治疗等。

故在维生素D缺乏的预防及治疗过程中，应严格遵照科学地指导剂量进行，并在婴幼儿的定期随访中进行评估，加强对家长的教育与指导，避免过量服用等情况发生。通常维生素D剂量建议不应超过以下剂量：6月龄以下≤1 000 U/d，6月龄～1岁者≤1 500 U/d，1～3岁者≤2 500 U/d，4～8岁者≤3 000 U/d，8岁以上者≤4 000 U/d。在使用大剂量或长期高剂量维生素D补充时，应监测血清1,25-(OH)2D和血钙水平。当血钙＞3 mmol/L时，如大剂量使用维生素D，应高度怀疑维生素D中毒。