496例复方甘草酸苷注射液临床用药合理性分析

2020-07-02陈云艳李晓晖

亚太传统医药 2020年5期

文娱，陈云艳，李晓晖

(1.厦门市中医院药学部；2.厦门市中医院药物临床试验机构办公室，福建厦门 361009)

甘草酸制剂在国际上已被广泛应用于机体各部位的炎症治疗，包括抑制肝炎病毒、HIV、皮肤炎症等疾病，国内较多应用于肝脏疾病。复方甘草酸苷为第二代甘草酸制剂，甘草酸苷为β体，于1950在日本上市，研究数据显示其临床疗效较好，安全性较高。国内为规范优化甘草酸制剂临床应用，制定了《甘草酸制剂肝病临床应用专家共识》[1]。本研究对2018年1-7月我院住院患者中，甘草酸制剂复方甘草酸苷临床应用情况进行分析，以期为其规范化应用提供参考。

1 方法

1.1 数据来源

病例资料来源于我院HIS系统数据库中2018年1-7月住院患者的病例，共计496例，其中男性322例，女性174例。

1.2 数据采集方法

制作EXCEL表格，将信息系统检索到的使用复方甘草酸苷病例住院号录入智业病案工作站，进行逐一查询后录入统计表格。采集资料内容：患者性别、年龄、用药科室、诊断、妊娠哺乳、肝肾功能、用药原因、用法用量、溶媒种类及溶媒量、疗程、合并用药(静脉)、出院带药。

2 结果

2.1 患者基线特征

总计496例使用复方甘草酸苷患者，均为亚洲人群，年龄0～90岁。见表1。

2.2 临床用药科室、疾病诊断及用药原因

496例使用复方甘草酸苷患者分布于13个科室，集中分布于中医肝科402例(81%)，肝外科38例(8%)，肾病风湿科14例(3%)，胸外科12例(2%)，其他(妇科、内分泌科等)30例(6%)。

用药患者疾病诊断基本为相关肝病，其中慢性乙型病毒性肝炎262例(53%)，药物性肝炎22例(4%)，肝硬化22例(4%)，酒精性肝炎14例(3%)，肝癌12例(2%)，慢性乙型病毒性肝炎+脂肪肝12例(2%)，其他152例(32%)。

表1 患者基线特征 [n(%)]

用药原因，保肝降酶492例(99%)，抗炎抗过敏4例(1%)。

2.3 复方甘草酸苷给药剂量及疗程

复方甘草酸苷给药剂量10～100 mL，73%患者给药剂量60 mL，6例患者给药过程中减量使用。用药疗程1～65天，36.3%患者用药疗程6～10天，25.4%患者用药疗程11～15天。见表2。

表2 复方甘草酸苷注射液给药剂量及疗程

2.4 复方甘草酸苷溶媒种类及用量

复方甘草酸苷溶媒为5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液。其中5%葡萄糖注射液占45.9%，溶媒量50～250 mL，主要为250 mL。见表3。

表3 复方甘草酸苷注射液溶媒种类及用量

2.5 保肝药联合用药情况

复方甘草酸苷注射液多为单独使用，占44.0%，其次为复方甘草酸苷与还原型谷胱甘肽联合使用42.7%，三药联合使用：复方甘草酸苷+还原型谷胱甘肽+腺苷蛋氨酸占10.1%。见表4。

表4 复方甘草酸苷注射液联合用药情况

2.6 用药前后指标变化

70例患者出现ALT应答(ALT下降≥50%或≤1.5×ULN)，应答率28.2%。

临床使用复方甘草酸苷后，肝功能相关检验指标有降低，也有增高趋势。肝功能检验指标复常率较低，AST较高，占3.6%。见表5。

表5 用药前后指标变化

2.7 出院带药

出院带药主要有复方甘草酸苷片、苦黄颗粒、双环醇片、水飞蓟滨片、多烯磷脂酰胆碱片、牛磺酸去氧胆酸片等降酶保肝类药物。有单药使用，也有联合使用。序贯复方甘草酸苷片主要为二联，64例(70%)。

表6 出院带药情况

3 讨论

甘草酸苷是甘草的主要成分，从甘草根中提取，由一分子的甘草次酸和两分子的葡萄糖醛酸组成[2]。复方甘草酸苷由甘氨酸、甘草酸苷、盐酸半胱氨酸等组成，甘草酸在体内经葡萄糖醛酸酶作用下，生成甘草次酸，具有保护肝细胞膜、抗炎、抗病毒、抗变态反应、免疫调节和类激素样作用[3]。

3.1 用药人群与不良反应的相关性

我院496例使用复方甘草酸苷患者中，用药年龄0～90岁。最小用药患者年龄为4个月，未出现不良反应。说明书提示儿童用药未进行实验，且无可靠参考文献。国内一项小样本回顾性研究提示复方甘草酸苷能显著改善高胆红素血症新生儿临床症状，未见不良反应[4]。本研究中，14例患者为婴幼儿、儿童，用药属于超说明书用药，存在一定的用药风险，为扩大用药人群，应进行设计严格的大样本临床试验。最高用药年龄88岁，文献报道高龄患者的低血钾症状发生率较高[5]，因此对于高龄患者用药，应加强用药监护。8例妊娠期患者用药过程中无不良反应发生。

3.2 用药适应证及临床疗效、安全性

临床用药科室集中分布于中医肝科402例(81%)，其次为肝外科38例(8%)，上述两个科室主要为慢性乙型病毒性肝炎262例(53%)，其次为药物性肝炎、肝硬化、酒精性肝炎、肝癌、慢性乙型肝炎合并其他肝脏疾病，这与《甘草酸制剂肝病临床应用专家共识》推荐的临床应用相一致。复方甘草酸苷改善肝脏炎症，可能通过抑制MCP-2的表达，抑制巨噬细胞、NK细胞向受损肝细胞迁移；也有可能通过调节ENA-78达到增强抗病毒作用[6]。本研究提示复方甘草酸苷在慢性乙型病毒性肝炎肝硬化并腹水患者，并没有增加水钠潴留风险，但由于肝硬化患者容易出现电解质紊乱，在治疗过程中应注意电解质紊乱等不良反应的监测。本研究中4例患者用于皮肤疾病抗炎抗过敏治疗。复方甘草酸苷治疗慢性湿疹的随机对照试验RCT文献提示其对慢性湿疹安全有效、不良反应少[7-8]。复方甘草酸苷可通过调节免疫功能治疗银屑病[9-11]。

3.3 给药剂量及疗程对疗效的影响

本研究中，复方甘草酸苷给药剂量10～100 mL，最大给药剂量100 mL与说明书提及的用药剂量范围相符。最小剂量10 mL，该患者4个月，依据年龄减少给药剂量。说明书提示复方甘草酸苷疗程4周，可改善肝功能、肝组织学指标。本研究中，患者给药疗程1～65天，疗程短与患者治疗依从性低、住院时间短有关。疗程长，是由于治疗有效率低，适当延长疗程。提示应加强用药教育，足疗程给药，或根据病情适当延长疗程。

3.4 溶媒应个体化用药

本研究中，溶媒主要为5%葡萄糖注射液，占45.9%。肝病患者肝实质细胞破坏，肝糖原储备减少，胰岛素在肝内灭活作用降低，葡萄糖利用率增加，糖原的异生能力减弱，从而导致肝脏的代偿功能下降，空腹时容易引起低血糖症状[12]。因此如患者无糖尿病病史，临床常用5%葡萄糖注射液作为溶媒。但高浓度葡萄糖刺激胰岛素分泌时，可破坏血糖与胰岛素的正常生理分泌，导致低血糖症[13]，所以5%葡萄糖注射液是优选溶媒。本研究中溶媒量主要为250 mL，对于限制补液量的患者，减少溶媒量静脉滴注或直接静脉注射。需要补充容量的患者，则增加溶媒量，临床医生可根据患者实际情况进行调整。

3.5 联合用药的疗效

44%患者复方甘草酸苷注射液单独使用，42.7%患者联合使用2种不同作用机制的保肝药，主要为复方甘草酸苷+还原型谷胱甘肽。但数据显示联合使用降酶疗效与单药使用无明显差异。肝病患者联合使用药物目前尚无指南、共识推荐，缺乏多中心、大样本的研究证实联合使用药物的有效性及合理性。

3.6 ALT应答率及复常率的变化

本研究ALT应答率28.2%(ALT下降≥50%或≤1.5×ULN)。肝功能检验指标复常率较低，这与复方甘草酸苷疗程不足或患者基础疾病没有得到明显缓解有关。部分患者使用复方甘草酸苷期间肝功能相关检验指标有增高趋势，这与患者疾病发展、住院期间复方甘草酸苷剂量不足相关。复方甘草酸苷可降低ALT水平，改善肝脏炎症，但具有剂量依赖效应[14]，因此提示临床复方甘草酸苷应足疗程用药、实行个体化给药剂量，同时注重原发病的治疗。本研究中检验指标未达到复常率的患者，出院带药序贯复方甘草酸苷，二联占70%，因此应做好患者的用药教育，嘱患者定期复查。

3.7 复方甘草酸苷注射液的临床配伍禁忌

既往报道复方甘草酸苷注射液和葡萄糖酸钙、维生素C注射液配伍后，6 h内未产生物理及化学变化，可以用于临床配伍使用[15]。复方甘草酸苷稀释液与沐舒坦稀释液，两者混合，随即出现白色混浊[16]。本研究中复方甘草酸苷与多种不同物理化学机制的药物合用，无配伍禁忌的可以接瓶使用，有配伍禁忌的接瓶时应注意生理盐水冲洗，以避免药物配伍问题导致的医疗纠纷。