艾司奥美拉唑钠联合瑞巴派特对老年消化性溃疡患者炎症状态及再生黏膜功能学成熟度的影响

杜杰

(邢台市人民医院药理学，河北 邢台 054000)

消化性溃疡(PU)是消化科常见疾病之一，患者多以周期性、节律性的慢性上腹部疼痛为主诉，且随病情进展破溃与糜烂，可向胃壁肌层浸润以致出血穿孔等继发病症，严重影响患者生活质量。临床研究显示〔1〕，由于老年患者常合并多种慢性疾病，机体免疫功能等多种功能减退，更容易出现病情反复迁延不愈，对其心理和生理均会造成极大的不良影响，亦给PU的临床治疗造成了一定程度的困难，因此针对性开展治疗是改善老年PU患者预后质量的关键因素。瑞巴派特是新型抗溃疡病新药，其不仅能对消化道黏膜组织进行积极修复，亦可通过抗炎、抑制自由基生成、增加胃黏膜血流量，有效促进溃疡愈合〔2〕。艾司奥美拉唑是奥美拉唑的S异构体，可在胃酸性环境下转化为具有活性的次磺酰胺，与质子泵发生不可逆转的结合，从而使质子泵失去生化活性，起到保护胃黏膜的作用〔3〕。但目前临床尚无艾司奥美拉唑钠联合瑞巴派特治疗老年PU的研究报道，本文对比展开临床对照性研究，并探讨其对疾病相关血清指标的影响程度。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年10月至2019年2月于邢台市人民医院收治的老年PU患者84例，纳入标准：①经过电子胃镜检查及病理学诊断符合PU的患者；②无胃、十二指肠既往手术史；③入组前未经接受其他方式溃疡治疗；④无血液系统、免疫缺陷、呼吸系统疾病；⑤符合自愿原则，并签属知情同意书。排除标准：①严重肝、肾功能病变者；②治疗期间出现严重副反应难以耐受治疗者；③依从性较差者；④合并有消化道大出血、穿孔、幽门梗阻等严重并发症；⑤贫血、恶液质或其他可能提示恶性疾病。按照治疗方案的不同分为治疗组与对照组，各42例。其中对照组男25例，女17例；年龄60～82岁，平均年龄(74.24±6.46)岁；病程0.5～6.0年，平均病程(2.40±0.89)年；疾病分类：复合性溃疡5例，胃溃疡15例，十二指肠球部溃疡22例。治疗组男23例，女19例；年龄60～83岁，平均(73.86±7.01)岁；病程0.4～5.0年，平均病程(2.38±0.95)年；疾病分类：复合性溃疡7例，胃溃疡14例，十二指肠球部溃疡21例。两组基线资料比较无显著差异(P>0.05)，可继续进行研究。本研究经医院医学伦理委员会同意。

1.2方法 入组后两组均禁止吸烟饮酒，给予维持水电解质平衡等对症处理，并保持饮食规律，避免食用腌制、油炸、生冷、产气、酸性食物，同时对照组接受瑞巴派特片(浙江远力健药业有限责任公司，国药准字：H20010015，规格：0.1 g/片)口服，0.1 g/次，3次/d，早中晚餐后半小时。在对照组基础上，治疗组加施40 mg注射用艾司奥美拉唑钠(朗天药业有限公司，国药准字：20183081，规格：20 mg/支)+100 ml 0.9%氯化钠溶液静脉注射，输液泵控制30 min滴完，2次/d。两组病人试验疗程为10 d。结束后不再用其他质子泵抑制剂(PPI)、组胺(H)2受体拮抗剂、铋剂等对PU患者机体炎症反应及再生黏膜功能学成熟度有影响的药物。

1.3观察指标 ①于治疗前后采集两组患者空腹静脉血5 ml，静置20 min，并以3 000 r/min离心6 min后，取上层血清，采用放射免疫法测定血清中的胃泌素(GAS)、胃动素(MTL)、生长抑素(SS)、降钙素基因相关肽(CGRP)等胃肠激素指标水平，试剂盒购自北京奥维亚生物技术有限公司；②同上方法制备血清，检查并比较相关炎症因子白细胞介素(IL)-17、IL-23、IL-25及再生黏膜功能学成熟度表皮生长因子(EGF)、前列腺素(PG)E2等，均采用双抗夹心酶联免疫吸附试验检测试剂盒，均由贝克曼库尔特商贸(中国)有限公司提供；③比较两组临床疗效，并详细记录其治疗期间所有出现的不良反应。

1.4疗效标准 根据内镜检查结果及临床症状改善程度进行疗效评估〔4〕，其中以内镜下表现为S1、S2分期，溃疡及炎症完全消失者为痊愈；以内镜下表现为S1、S2分期，溃疡完全消失，但其周围仍存在轻微炎性反应者为显效；以内镜下表现为H1、H2分期，且溃疡痊愈面积≥50%且≤80%者为有效；以内镜下可表现为H1、H2、A1或A2，且溃疡痊愈面积<50%或溃疡面积扩大为无效。总有效=痊愈+显效+有效。

1.5统计学方法 采用SPSS22.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1再生黏膜功能学成熟度 治疗前两组EGF、PGE2比较无显著性差异(P>0.05)，治疗后两组EGF、PGE2均显著升高，且治疗组相较于对照组，其EGF、PGE2显著更高(P<0.05，P<0.01)。见表1。

表1 两组再生黏膜功能学成熟度比较

与对照组比较：1)P<0.05，2)P<0.01；表3、4同

2.2相关炎症因子 治疗前两组IL-17、IL-23、IL-25比较无显著性差异(P>0.05)，治疗后两组IL-17、IL-23均显著降低，且治疗组相较于对照组，其IL-17、IL-23显著更低(P<0.01)；两组IL-25均显著升高，且治疗组相较于对照组，其IL-25显著更高(P<0.01)。见表2。

表2 两组相关炎症因子比较

与对照组比较：1)P<0.01

2.3胃肠激素 治疗前两组MTL、GAS、SS、CGRP比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组MTL、GAS均显著降低，且治疗组相较于对照组，其MTL、GAS显著更低(P<0.05，P<0.01)；两组SS、CGRP均显著升高，且治疗组相较于对照组，其SS、CGRP显著更高(P<0.05，P<0.01)。见表3。

表3 两组胃肠激素比较

2.4临床疗效 治疗组相较于对照组，其总有效率显著更高(χ2=4.459，P=0.035)。见表4。

2.5不良反应情况 两组治疗期间均无病例脱落现象，且两组不良反应发生率比较组间差异无统计学意义(χ2=0.343，P=0.558)，经积极对症治疗后症状消失，对研究无影响。见表5。

表4 两组临床疗效比较〔n(%),n=42〕

表5 两组不良反应情况比较〔n(%),n=42〕

3 讨 论

PU是由于胃蛋白酶、胃酸自身消化和黏膜防御因子失衡所致胃部黏膜表层破溃、糜烂的一种疾病，近年来随着人们生活方式的转变和生活压力的增大，其发病率逐年上升，且发病年龄亦呈老龄化趋势，这可能与饮食药物因素、精神因素、遗传因素、胃动力障碍等有关〔5〕。目前，在PU的治疗上，一方面使用消化道黏膜保护剂来增强消化道黏膜的自我防御能力，另一方面采取清除幽门螺杆菌(Hp)、抗胃酸分泌等方法抑制胃黏膜攻击因子。近年来，PU的治疗多为PPI联合2种抗菌药物的三联方案，但随抗生素的滥用，Hp的耐药性显著增加，PU的治愈率逐年降低，且据相关临床研究显示，采用PPI三联疗法根除失败率已达9%～24%〔6〕，且复发率亦在逐年升高。鉴于以上因素，本研究采用艾司奥美拉唑钠联合瑞巴派特治疗老年PU，其结果显示该方案对老年PU治疗效果较佳，可对疾病转归产生积极作用。

研究认为PU可能是肠道屏障功能受损过度的炎症反应状态，而IL-23/IL-17轴介导的辅助性T细胞(Th)17型反应是其中的关键，具有介导炎性反应、自身免疫性疾病等免疫调节作用〔7〕。IL-17是细胞诱导炎症发生过程中的一种可溶性因子，能激活并募集大量的中性粒细胞聚集到炎症部位，并诱导巨噬细胞产生IL-6、IL-13、肿瘤坏死因子-α等多种炎症介质，从而引发挥促炎症反应功能。IL-23主要由刺激单核巨噬细胞和树突细胞分泌，PGE2等内源性物质及磷酸葡萄糖酸盐等致病菌产物均可诱导其产生，有研究发现〔8〕，IL-23能够通过刺激PU患者外周血及黏膜固有层组织中T细胞及自然杀伤(NK)细胞来维持和增加Th17细胞生存及扩增，在PU的发病机制中起着中枢性纽带作用，而当敲除IL-23基因则可抑制炎症，并维持肠道内环境稳定。IL-25属于Th17家族，与IL-17既具有同源性又具有异质性〔9〕，其能够通过诱导IL-13的分泌抑制Th17型反应的过度扩大，即抑制T细胞产生的炎症因子IL17和γ干扰素而降低炎症反应，在一些自身免疫性疾病中能启动Th2型免疫反应的保护作用。本文结果说明该方案可有效改善黏膜免疫屏障对消化道抗原炎性反应的调控作用，有利于疾病恢复。究其原因可能为艾司奥美拉唑钠可有效抑制炎症、氧自由基对胃黏膜产生的继发性损害，同时促使胃黏液糖蛋白复合物增加，刺激损伤处单层上皮细胞增殖，从而降低溃疡炎性反应。

有报道指出〔10〕，监控患者再生黏膜功能学成熟度可了解疾病进程，提高患者免疫功能可阻止疾病出现病理解剖或病理生理，改善疾病预后，有利于防止疾病复发。EGF和PGE2均为对胃黏膜具有细胞保护作用的内源性物质，前者可与消化道上皮细胞中的表皮生长因子受体结合，激活络氨酸激酶，以促进溃疡边缘表皮细胞增殖、分化，从而使胃肠黏膜发育、修复；后者能够促进胃黏膜上皮细胞再生，诱导黏膜基底细胞向表面移行，促进蛋白合成和细胞更新，介导适应性细胞保护等作用，在溃疡愈合中起着重要作用。本研究结果示，该方案可有效改善再生黏膜功能学成熟度，利于患者预后。临床中较多研究显示〔11,12〕，PU患者普遍存在胃肠激素异常特征，而GAS、MTL、SS、CGRP等作为与消化系统功能及状态密切相关的指标，其在PU患者中亦呈现明显波动，故而治疗过程中应重视对上述指标的改善。本研究结果显示，艾司奥美拉唑钠联合瑞巴派特可调控胃肠激素水平以促进溃疡愈合。究其原因可能在于艾司奥美拉唑钠兼具胃黏膜保护及抗炎作用，并且与瑞巴派特发挥协同、增敏作用以提高溃疡组织愈合质量。

此外，对患者用药时期的安全性和依从性进行观察发现，艾司奥美拉唑钠并无产生过多不良反应。究其原因可能为艾司奥美拉唑钠虽与奥美拉唑、兰索拉唑等同为常规PPI制剂，但其不仅兼具抑制Hp临床分离菌株体外活性的功能，同时亦无选择性代谢且效果稳定差异小，对患者肝脏不会造成负担，患者预后较好。但本研究亦存在不足之处，即样本数有限、研究时间相对较短、未对相关指标进行动态观察，故而有关该方案治疗老年PU的有效性及安全性仍需循证医学加以证实。