低分子肝素联合乙酰半胱氨酸治疗特发性间质性肺炎的疗效分析

蔡 燕, 宋林峰， 王 璐

(辽宁省丹东市第一医院呼吸科, 辽宁 丹东 118000)

特发性间质性肺炎(Idiopathic interstitial pneumonia，IIP)是一种慢性进展性疾病，以肺泡结构紊乱、弥漫性肺泡单位炎症、间质纤维化等为主要病理特征，可进展为肺功能不全、心力衰竭，极大危害患者生命健康。多年来IIP的发病机制不明确，治疗乏策，按照传统认识，给予免疫抑制剂、糖皮质激素治疗难以取得满意效果，成为困扰患者与医务人员的棘手问题[1]。近年来研究发现，氧化-抗氧化失衡、肺组织损伤部位异常修复的凝血反应在IIP病程中起到重要作用，给IIP的治疗带来新的曙光[2,3]。乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine，AC)具有较强的黏痰溶解、抗氧化作用，以往动物学研究显示，其可抑制IIP肺纤维化[4]。低分子肝素具有抗凝作用，动物学研究证实，其可抑制实验性小鼠肝纤维化[5]。但目前关于AC联合低分子肝素治疗IIP的效果尚存在争议。鉴于此本研究选取62例IIP患者，从肺功能变化等角度，全面、前瞻性、随机对照探讨低分子肝素联合NAC的应用价值，为临床治疗IIP提供参考。

1 对象与方法

1.1研究对象:选取2016年1月至2019年2月我院收治的62例IIP患者，随机数字表简单随机化法分为两组进行前瞻性研究，各31例。纳入标准：①均符合IIP诊断标准；②入组前4周无相关治疗史；③自愿签署知情同意书；④无其他系统急慢性感染类疾病。排除标准：①存在相关药物过敏史者；②治疗依从性较差者；③肝肾等脏器功能严重异常者；④合并恶性肿瘤者。

1.2方 法

1.2.1对照组:给予综合治疗。泼尼松(黑龙江福和制药集团股份有限公司，国药准字H23020385)口服，初始剂量0.5mg·kg-1·d-1，1次/d，第2个月0.4mg·kg-1·d-1，第3个月0.3mg·kg-1·d-1，第4、5、6个月逐渐减量至每天0.1mg·kg-1·d-1，维持治疗；环磷酰胺片(通化茂祥制药有限公司，国药准字H22022673)口服，初始25mg/次，1次/d，之后每周增加25mg，最大量150mg/d，每治疗2周休息2周。

1.2.2观察组:在对照组基础上加用低分子肝素联合乙酰半胱氨酸。低分子肝素(深圳赛保尔生物药业有限公司，国药准字H20060190)雾化吸入，25mg/次，1次/d；乙酰半胱氨酸(海南赞邦制药有限公司，国药准字H20080326)600mg/次，3次/d，口服。两组均治疗6个月。

1.2.3疗效评定:根据治疗前后临床-影像-生理(CRP)评分[6]变化评估疗效，CRP临床评分包括咳嗽、Velcro啰音、呼吸困难程度、紫绀、咳痰、呼吸频率、胸痛、杵状指等，最高50分；CRP影像评分包括常规后前位胸片肺实质浸润范围和程度、蜂窝肺、肺动脉高压的影像学表现，最高20分；CRP生理评分包括肺总量(TLC)、单位肺泡容积的一氧化碳弥散量占预计值百分比(DLco/VA% pred)等指标，最高30分。治疗后较治疗前降低>70%、20%～70%、<20%分别为显效、有效、较差，总有效取显效、有效之和。

1.3观察指标:①比较两组总有效率。②比较两组治疗前后肺功能指标[最大自主通气量(MVV)、TLC、用力肺活量(FVC)、DLco/VA% pred]：由我院肺功能室统一测定。③比较两组治疗前后血气指标：动脉血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)，采集血标本，进行血气分析获得。④比较两组治疗前后血清转化生长因子-β1(TGF-β1)、涎液化糖链蛋白6(KL-6)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)水平：分别采用上海晶抗生物工程有限公司酶联免疫吸附法试剂盒、FUJIREBIO INC公司化学发光试剂盒、北京方程佰金科技有限公司酶联免疫吸附法试剂盒检测。⑤分析治疗前血清TGF-β1、KL-6、PPARγ与治疗前CRP评分的相关性。⑥比较两组不良反应。

2 结 果

2.1一般资料:两组性别、年龄、病程、吸烟、饮酒、杵状指、Velcro啰音、网格状影、咳嗽等资料均衡可比(P>0.05)，见表1。

表1 比较两组一般资料n(%)

2.2疗效:两组治疗后CRP评分均较治疗前降低，且观察组治疗后CRP评分降低幅度大于对照组(P<0.05)；观察组总有效率(83.87%)高于对照组(61.29%)(P<0.05),见表2、3。

表2 两组CRP评分比较

表3 两组疗效比较n(%)

2.3肺功能:观察组治疗后MVV、TLC、FVC、DLco/VA% pred增加幅度高于对照组(P<0.05),见表4、表5。

表4 两组肺功能比较

表5 两组肺功能比较

2.4血气指标:观察组治疗后PaO2高于对照组，PaCO2低于对照组(P<0.05),见图1。

2.5血清TGF-β1、KL-6、PPARγ:观察组治疗后血清TGF-β1、KL-6降低幅度大于对照组，PPARγ升高幅度高于对照组(P<0.05),见表6。

表6 两组血清TGF-β1 KL-6 PPARγ比较

图1 两组PaO2、PaCO2比较

2.6分析治疗前血清TGF-β1、KL-6、PPARγ与治疗前CRP评分的相关性:治疗前血清TGF-β1、KL-6与治疗前CRP评分呈正相关，治疗前血清PPARγ与治疗前CRP评分呈负相关(P<0.05),见图2、表7。

图2 治疗前血清TGF-β1、KL-6、PPARγ与治疗前CRP评分的相关性

表7 相关性参数

2.7不良反应:对照组1例胃肠道反应，观察组1例胃肠道反应，1例面色潮红。不良反应发生率(3.23%、6.45%)组间比较，差异无统计学意义(χ2=0.000，P=1.000)。

3 讨 论

除外肺移植，IIP尚无特效疗法，成为世界范围内主要的公共卫生问题。本研究结果显示，观察组治疗后CRP评分、PaCO2低于对照组，总有效率、MVV、TLC、FVC、DLco/VA% pred、PaO2高于对照组(P<0.05)，提示低分子肝素联合AC治疗IIP，可改善患者临床症状体征、血气指标，提高肺功能，疗效显著。

目前普遍认同，肺纤维化在IIP病情进展中扮演重要角色。IIP在损伤修复的早期阶段表现为损伤部位血管通透性的增加，由外渗的凝血物质引起的受损部位凝血反应为炎症细胞、成纤维细胞的迁移和血管的新生提供了一个作用场所[7]。凝血反应中血栓前状态的持续存在对IIP患者的预后有不利影响，凝血物质可能通过诱导TGF-β和其他致纤维化因子的表达，促进IIP肺组织的纤维化进展[8]。低分子肝素是一种抗凝剂，具有抗凝血、抗血栓等作用。本研究对低分子肝素给药方法进行改进，采用雾化吸入的方式，可使药物直达病灶，提高肺部药物浓度，增强其抗炎、抗肺纤维化的作用，且在治疗过程中无出血事件的发生，提高了用药的安全性。

Paliogiannis P等[7]进行的一项荟萃分析显示，活性氧可通过受体调控的外在通路或线粒体调控的内在通路促使肺泡上皮细胞凋亡，因此氧化应激可加重肺纤维程度。AC有抗氧化和清除自由基的作用，并能提高肺组织中谷胱甘肽含量，保护含巯基和蛋白免受氧化损伤。Guo J等[8]进行的一项随机试验发现，AC可改善IIP患者的呼吸困难等症状、肺功能、血气指标。一项Meta分析显示，AC能够延缓患者的肺功能下降速度，且安全性较好[9]。均支持本研究结论。且Oldham JM等[10]纳入了293例IIP患者进行多变量Cox回归分析，发现在校正性别、年龄、免疫抑制剂暴露、抗纤维化暴露等因素后，AC与患者无移植生存期显著相关，提示AC还有助于延长患者生存期。

TGF-β1是目前已知的最强致纤维化因子，可诱导肺泡上皮细胞外基质的沉积与肺组织的反复破坏、修复，促进胶原蛋白的表达，并在肺组织中大量沉积。安方玉等[11]指出，TGF-β1在肺纤维化大鼠模型中表达明显高于正常大鼠，而采取药物抑制TGF-β1的表达，发现肺成纤维细胞增殖与胶原蛋白合成受阻，表明TGF-β1可促进肺纤维化。PPARγ是一种核激素受体，可调节细胞分化和脂质代谢等。Mahmoud AM等[12]采用PPAR-γ激动剂，抑制增生性瘢痕成纤维细胞中TGF-β1信号通路下游Smad3的表达，发现胶原蛋白的合成明显减少，提示PPARγ可抑制纤维化进程。KL-6系黏蛋白Ⅰ类糖蛋白，主要由增殖、再生的或受损的Ⅱ型肺泡上皮细胞分泌，故可作为肺泡上皮细胞破坏和再生的判断指标。Bennett D等[13]报道显示，IIP患者血清与支气管肺泡灌洗中KL-6呈高表达，可影响肺泡复张，限制肺泡的通气和换气功能，加重肺损伤，并是一种肺成纤维细胞潜在的促增殖和抗凋亡物质。但目前关于低分子肝素联合AC对TGF-β1、KL-6、PPARγ影响的报道较少，本研究创新性探讨发现，低分子肝素联合AC可降低TGF-β1、KL-6表达，上调PPARγ表达，这可能是两种药物抑制肺纤维化、改善患者病情的一个作用机制。同时本研究还发现，治疗前血清TGF-β1、KL-6与治疗前CRP评分呈正相关，治疗前血清PPARγ与治疗前CRP评分呈负相关，表明治疗前检测血清TGF-β1、KL-6、PPARγ水平，可评估患者病情严重程度，为临床决策提供参考。

综上所述，低分子肝素联合AC治疗IIP，可抑制肺纤维化进程，改善患者临床症状体征、血气指标，提高肺功能，疗效显著，其机制可能与上调PPARγ、下调TGF-β1与KL-6有关。